Estudio mediante simulación de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

Abstract

[ES] La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) es un síndrome en el cual el corazón no puede satisfacer las demandas metabólicas del cuerpo a pesar de tener una fracción de eyección normal (>50%). Para tratar esta condición de alta morbilidad, es crucial entender las anomalías estructurales y funcionales implicadas. No obstante, a diferencia de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, las alteraciones en HFpEF son menos conocidas. Este trabajo implementa un remodelado del modelo computacional electromecánico del cardiomiocito ventricular sano ToR-ORd-Land con el objetivo de simular las características del fenotipo HFpEF. Para lograr el objetivo, se tienen en cuenta una amplia variedad de experimentos in vivo e in silico de cardiomiocitos HFpEF. Además, se realiza un análisis de sensibilidad del modelo para identificar los parámetros más influyentes en los biomarcadores patológicos. El modelo generado se caracteriza por una elevación del calcio y de la tensión en la diástole, una ligera reducción en la sístole, y un aumento en la duración del transitorio de calcio, de la relajación de la tensión y del potencial de acción. El remodelado incluye la reducción de los parámetros JSERCA, JLeak y CaT50, y, por otro lado, un aumento de INCX, ICab, JRel, ICaL e INaK en comparación a su valor en cardiomiocitos sanos. Por otro lado, en el estudio se profundiza en la respuesta del modelo ante cambios de frecuencia y propone terapias para la patología que pueden guiar la investigación farmacológica en este tipo de insuficiencia cardíaca. En resumen, el modelo generado en este trabajo contribuye significativamente a la investigación y comprensión de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

[EN] Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a syndrome in which the heart cannot meet the body's metabolic demands despite having a normal ejection fraction (>50%). Understanding the structural and functional abnormalities involved in treating this high-morbidity condition is crucial. However, unlike heart failure with reduced ejection fraction, the alterations in HFpEF are less wellknown. This work implements the remodelling of the ToR-ORd-Land computational electromechanical model of the healthy ventricular cardiomyocyte to simulate the characteristics of the HFpEF phenotype. To achieve this goal, a wide variety of in vivo and in silico experiments of HFpEF cardiomyocytes were considered. Additionally, a sensitivity analysis was performed on the model to identify the most sensitive parameters related to pathological biomarkers. The generated model is characterised by elevated calcium and tension during diastole, a slight reduction during systole, and an increase in the duration of the calcium transient, tension relaxation, and action potential. The remodelling includes the decrease of the parameters JSERCA, JLeak y CaT50 and, on the other hand, the increase of INCX, ICab, JRel, ICaL e INaK compared to their values in healthy cardiomyocytes. Furthermore, the study delves into how the model responds to changes in frequency and suggests treatments for this type of heart failure, which can guide pharmacological research. In summary, the model generated in this work significantly contributes to the research and understanding of heart failure with preserved ejection fraction.

[CA] La insuficiència cardíaca amb fracció d’ejecció preservada (HFpEF) és un síndrome en el qual el cor no pot satisfer les demandes metabòliques del cos a pesar de tindre una fracció d’ejecció normal (>50%). Per tractar aquesta condició d’alta morbilitat, és crucial entendre les anomalies estructurals i funcionals implicades. No obstant això, a diferència de la insuficiència cardíaca amb fracció d’ejecció reduïda, les alteracions en HFpEF són menys conegudes. Aquest treball implementa un remodelat del model computacional electromecànic del cardiomiòcit ventricular saludable ToR-ORd-Land amb l’objectiu de simular les característiques del fenotip HFpEF. Per aconseguir l’objectiu, es tenen en compte una àmplia varietat d’experiments in vivo i in silico de cardiomiòcits HFpEF. A més a més, es realitza una anàlisi de sensibilitat del model per a identificar els paràmetres més influents en els biomarcadors patològics. El model generat es caracteritza per una elevació del calci i de la tensió en la diàstole, una lleugera reducció en la sístole, i un augment en la duració del transitori de calci, de la relaxació de la tensió i del potencial d’acció. El remodelat inclou la reducció dels paràmetres JSERCA, JLeak y CaT50, i, per un altre costat, un augment de INCX, ICab, JRel, ICaL e INaK en comparació al seu valor en cardiomiòcits sans. D’altra banda, l’estudi aprofundeix en la resposta del model davant canvis de freqüència i proposa teràpies per a la patologia que poden guiar la investigació farmacològica en aquest tipus d’insuficiència cardíaca. En resum, el model generat en aquest treball contribueix significativament a la investigació i comprensió de la insuficiència cardíaca amb fracció d’ejecció preservada.