Diagnóstico genético de hipoacusia hereditaria mediante la aplicación de estrategias genómicas

Abstract

[ES] Las hipoacusias (HL) son un trastorno sensorial muy prevalente que aumenta con la edad. 196 millones de personas en Europa tienen algún grado de pérdida auditiva, de los cuales aproximadamente la mitad se piensa que son de etiología genética. La hipoacusia hereditaria tiene una alta heterogeneidad tanto clínica como genética. Hasta la fecha se han descrito más de 200 genes diferentes y más de 400 síndromes asociados a HL, lo que dificulta el diagnóstico genético de este trastorno sensorial. Por ello, las técnicas de secuenciación masiva han supuesto un gran avance en este ámbito. En este trabajo se plantea el análisis genético de pacientes diagnosticados de hipoacusia con sospecha de origen genético utilizando dos estrategias: por un lado, mediante un panel de genes enriquecido (59 genes) con el que se estudiaron 12 casos; y por otro lado, con un exoma clínico dirigido a un panel virtual de 209 genes asociados a HL. El propósito del trabajo es establecer el diagnóstico genético de ambas cohortes de pacientes. Con el exoma clínico, al ampliar el número de genes analizados, se espera encontrar una mayor tasa de diagnósticos. Con el panel de genes se identificó la causa genética en 1 paciente (8,33%), siendo el gen causante del paciente del panel de genes WFS1, de herencia dominante. Con el exoma clínico se resolvieron 21 casos (46,67%), de los cuales se encontraron variantes patogénicas en: 13 genes de herencia recesiva, 7 genes de herencia dominante y 1 gen de herencia ligada al cromosoma X. En total, se han encontrado 9 variantes noveles cuya patogenicidad ha sido analizada mediante el uso de herramientas in silico. Además, se realizó un estudio de segregación familiar cuando fuese posible en aquellos casos donde las variantes fuesen de significado incierto o probablemente patogénicas, especialmente las de herencia dominante. Asimismo, las herramientas in silico predecían un efecto patogénico en una de las variantes encontradas, concretamente c.-22-18T>A en GJB2. La implementación de las NGS en el diagnóstico genético de hipoacusias hereditarias ha incrementado la tasa de diagnósticos, mejorando así la exactitud pronóstica y el consejo genético y reproductivo.

[EN] Hearing impairment (HI) is a sensorial, highly prevalent disorder that increases with age. About 196 million people have some degree of hearing loss in Europe, of which over half of them are estimated to have a genetic cause. Hereditary hearing impairment has a high clinical and genetic heterogeneity. To date, there has been over 200 genes and over 400 syndromes associated to HL, which hampers patient s genetic diagnosis. Therefore, next generation sequencing has been a great progress in this field. In this thesis, we tackle genetic diagnosis of a cohort of patients diagnosed with sensorineural hearing loss with suspected genetic origin by using two strategies: on one hand, an enriched gene panel (59 genes) with which 12 cases were studied; and on the other hand, a clinical exome targeting a virtual panel of 209 genes associated to HL, with which 45 patients were analyzed. The purpose of this theses is to stablish the genetic diagnosis of both patient cohorts. With the clinical exome, by increasing of the number of analysed genes, it is expected to have a higher diagnostic rate. The gene panel strategy could find the genetic cause in 1 patient (8,33%), with the causative gene being WFS1 with a dominant heritance. With the clincal exome, 21 cases were solved (46,67%), of which 13 had an autosomal recessive pattern of inheritance, 7 had an autosomal dominant pattern of inheritance and 1 had an X-linked pattern of inheritance. 9 of the variants detected in this study were novel and its pathogenicity was evaluated with in silico tools. In addition, a family segregation study was performed when possible in those cases where the variants were of uncertain significance or likely pathogenic, specially those with an autosomal dominant pattern of inheritance. Furthermore, the in silico tools predicted a pathogenic effect in one of the found variants, specifically c.-22-18T>A in GJB2. The implementation of NGS in the genetic diagnostic of hereditary hearing loss has incremented the diagnostic rate, improving pronostic accuracy as well as genetic and reproductive counseling.