Expresión génica de HHLA2 y TMIGD2 en Cáncer de Mama: Correlación con características Clínicopatológicas y Valor Pronóstico

Abstract

[ES] HHLA2 es una proteína transmembrana de tipo I perteneciente a la familia de proteínas B7, que desempeña un papel crucial en la regulación de las funciones de los linfocitos T. Mediante la interacción con el receptor TMIGD2, favorece la co-estimulación de estas células permitiendo su activación, proliferación y producción de citoquinas. A pesar de su relevancia en el sistema inmunológico, hay una falta de datos significativos sobre su implicación en el cáncer de mama (CM). Por lo tanto, se propuso investigar la expresión génica relativa de HHLA2 y TMIGD2, en una serie clínica de pacientes con CM y su asociación con factores clínico-patológicos y el pronóstico de las pacientes. El estudio incluyó un total de 151 pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante de mama en el Hospital General Universitario Dr. Balmis de Alicante entre los años 1994 y 2021 y con un seguimiento clínico de al menos 1 año. El material biológico utilizado consistió en secciones y cilindros representativos de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina. Estos tumores fueron previamente clasificados en los diferentes fenotipos: Luminal A, Luminal B/HER2-, Luminal B/HER2+, HER2-enriquecido y Triple- negativo/Basal-like. A partir del tejido tumoral, se extrajo el ARN total, se retrotranscribió a ADN complementario (ADNc) y la expresión se cuantificó mediante PCR en tiempo real (qRT-PCR) empleando el método 2-DDCT para la normalización de los datos. Como muestras calibradoras se usó tejido mamario sano y como genes endógenos de referencia PUM1 y ACTB. Los resultados se correlacionaron con una serie de factores clínico-patológicos, así como con la supervivencia global (SG) y libre de enfermedad (SLE) de las pacientes. Tras analizar los resultados, se observó que HHLA2 se sobreexpresó en el fenotipo Luminal A, mientras que TMIGD2 en el Luminal B/HER2+, pero sólo como tendencia. Además, HHLA2 y TMIGD2 se asociaron con tumores ≤20 mm y la ausencia de necrosis, respectivamente. En cuanto al valor pronóstico, la sobreexpresión de TMIGD2 se correlacionó con una mayor SLE. Como conclusión, nuestros datos apoyan que ambos genes están asociados a características clínico-patológicas favorables, siendo TMIGD2 un biomarcador de buen pronóstico para la SLE en pacientes con CM.

[EN] HHLA2 is a type I transmembrane protein belonging to the B7 protein family that plays a crucial role in regulating T lymphocyte functions. Interaction with the TMIGD2 receptor promotes the co-stimulation of these cells, allowing their activation, proliferation, and cytokine production. Despite its relevance in the immune system, there is a lack of significant data on its involvement in breast carcinoma (BC). Therefore, investigating the relative gene expression of HHLA2 and TMIGD2 was proposed in a clinical series of BC patients and their association with clinicopathological factors and patient survival. The study included a total of 151 patients diagnosed with invasive breast carcinoma at the Dr. Balmis University General Hospital in Alicante between 1994 and 2021, with at least one year of clinical follow-up. The biological material used consisted of sections and representative cylinders of tumor tissue fixed in formalin and embedded in paraffin. These samples were previously classified into different phenotypes: Luminal A, Luminal B/HER2-, Luminal B/HER2+, HER2-enriched, and Triple-negative/Basal-like. Total RNA was extracted from the tumor tissue, reverse transcribed to complementary DNA (cDNA), and expression was quantified using real-time PCR (qRT-PCR) employing the 2-ΔΔCT method for data normalization. Healthy breast tissue was used as calibrator samples, and PUM1 and ACTB were used as endogenous reference genes. The results were correlated with a series of clinicopathological factors as well as overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) of the patients. Upon analyzing the results, it was observed that HHLA2 was overexpressed in the Luminal A phenotype, while TMIGD2 in Luminal B/HER2+, but only as a trend. Additionally, HHLA2 and TMIGD2 were associated with tumors ≤20 mm and the absence of necrosis, respectively. Regarding prognostic value, TMIGD2 overexpression correlated with increased DFS. In conclusion, our data support that both genes are associated with favorable clinicopathological features, with TMIGD2 being a prognostic biomarker for favorable DFS in BC patients.