Desarrollo de modelos personalizados in silico para su utilización en población pediátrica

Abstract

[ES] A pesar de los recientes avances en los campos de la medicina y la tecnología, las enfermedades cardiovasculares continúan siendo la principal causa de mortalidad y morbilidad a nivel mundial. Estas enfermedades no solo representan un grave riesgo para la salud de la población, reduciendo la calidad de vida de millones de personas, sino que también generan una carga económica considerable para los sistemas sanitarios. Por norma general las enfermedades cardiacas son más frecuentes en edades avanzadas, siendo algunas de las patologías más comunes la fibrilación auricular, la isquémica o la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, es importante destacar que existen múltiples trastornos congénitos o adquiridos que afectan a la población pediátrica. Estas patologías pueden variar desde anomalías estructurales hasta alteraciones en el sistema de conducción, siendo comunes los desórdenes específicos e individuales, algo que supone un gran reto para la electrofisiología pediátrica. Si bien es cierto que esta disciplina comparte sus principios fisiológicos y patológicos con la electrofisiología cardiaca en adultos, es un campo que requiere de un enfoque mucho más especializado y adaptado. Además, es importante destacar que la vulnerabilidad que presenta la población pediátrica hace que las especialidades centradas en dichos grupos se enfrenten a un entendimiento limitado de los mecanismos subyacentes, tanto del comportamiento fisiológico como patológico, debido a la falta de experiencia clínica, preclínica y a las cuestiones éticas ligadas a la experimentación con individuos menores de edad. En los últimos años, gracias al desarrollo de la tecnología, el modelado in silico se ha convertido en una herramienta cada vez más usada en el ámbito de la medicina, empleándose no solo como un medio para llevar a cabo investigación, sino como ayuda al diagnóstico y seguimiento de determinados procedimientos. Los modelos computacionales cardiacos permiten actualmente simular el funcionamiento eléctrico del corazón y sus diferentes patologías en un entorno virtual, de manera precisa y controlada. Esto, no solo contribuye a un mayor entendimiento de los mecanismos que rigen el comportamiento fisiopatológico del corazón, sino que permiten abordar investigaciones de cuestiones complejas como la forma en la que variables como la edad o el sexo afectan al comportamiento electrofisiológico, llevar a cabo estudios de seguridad y eficacia de fármacos o evaluar las consecuencias de sustancias contaminantes en un individuo. En el presente Trabajo de Fin de Máster se plantea la creación de una cohorte de 8 modelos pediátricos tridimensionales anatómicamente realistas, tanto de ventrículo como de torso, así como la metodología empleada para su reconstrucción. Estos modelos serán obtenidos a partir de la segmentación de imágenes TAC tomadas in vivo de pacientes asociados a 4 rangos de edad entre los 0 y 16 años; para cada uno de estos cuatro subgrupos se tendrán dos pacientes, uno de cada sexo. Por otra parte, las mallas cardiacas se completarán mediante la inclusión de un sistema de conducción cardiaca capaz de simular el comportamiento eléctrico fisiológico del corazón. Una vez construidos estos modelos y ajustados para reproducir la electrofisiología asociada al sexo y edad, se emplearán con el objetivo de estudiar el efecto de diferentes factores que faciliten la aparición de arritmias en población pediátrica.

[EN] Despite recent advances in medicine and technology, cardiovascular diseases remain the leading cause of mortality and morbidity worldwide. These diseases not only represent a serious risk to the public health, reducing the quality of life for millions of people, but also generate a considerable economic burden on healthcare systems. Generally, heart diseases are more frequent in older age groups, with atrial fibrillation, ischemic heart disease, and heart failure being among the most common pathologies. However, it is important to note that there are many congenital or acquired disorders that affect the pediatric population. These pathologies can range from structural abnormalities to conduction system disturbances, with specific and individual disorders being common, presenting a major challenge for pediatric electrophysiology. While it is true that this discipline shares its physiological and pathological principles with adult cardiac electrophysiology, it is a field that requires a much more specialized and tailored approach. Furthermore, it is important to highlight that the vulnerability of the pediatric population means that specialties focused on these groups face a limited understanding of the underlying mechanisms of both physiological and pathological behavior, due to the lack of clinical and preclinical experience and the ethical issues associated with experimentation on minors. In recent years, thanks to the development of technology, in silico modelling has become an increasingly used tool in the field of medicine, employed not only to carry out research, but also as an aid in the diagnosis and monitoring of certain procedures. Cardiac computational models now make it possible to simulate the electrical functioning of the heart and its different pathologies in a virtual environment in a precise and controlled manner. This not only contributes to a better understanding of the mechanisms that govern the pathophysiological behavior of the heart, but also allows research into complex questions such as how variables like age or gender affect electrophysiological behavior, how to conduct safety and efficacy studies of drugs, or how to assess the consequences of pollutants on an individual. In this Master's Thesis, we propose the creation of a cohort of 8 anatomically realistic three-dimensional pediatric models, both ventricular and torso, along with the methodology used for their reconstruction. These models will be obtained from the segmentation of CT images taken in vivo from patients associated with 4 age ranges between 0 and 16 years; for each of these four subgroups, there will be two patients, one of each sex. Moreover, the cardiac meshes will be completed by including a cardiac conduction system capable of simulating the physiological electrical behavior of the heart. Once these models have been constructed and adjusted to reproduce the electrophysiology associated with sex and age, they will be used to study the effect of different factors that facilitate the appearance of arrhythmias in the pediatric population.

[CA] Malgrat els recents avanços en els camps de la medicina i la tecnologia, les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mortalitat i morbiditat a nivell mundial. Per norma general les malalties cardíaques són més freqüents en edats avançades, sent algunes de les patologies més comunes la fibril·lació auricular, la isquèmica o la insuficiència cardíaca. No obstant això, és important destacar que existixen múltiples trastorns congènits o adquirits que afecten la població pediàtrica. Estes patologies poden variar des d'anomalies estructurals fins a alteracions en el sistema de conducció, sent comunes els desordes específics i individuals, alguna cosa que suposa un gran repte per a l'electrofisiologia pediàtrica. Si bé és cert que esta disciplina compartix els seus principis fisiològics i patològics amb l'electrofisiologia cardíaca en adults, és un camp que requerix d'un enfocament molt més especialitzat i adaptat. A més, és important destacar que la vulnerabilitat que presenta la població pediàtrica fa que les especialitats centrades en estos grups s'enfronten a un enteniment limitat dels mecanismes subjacents, tant del comportament fisiològic com patològic, a causa de la falta d'experiència clínica, preclínica i a les qüestions ètiques lligades a l'experimentació amb individus menors d'edat. En els últims anys, gràcies al desenrotllament de la tecnologia, el modelatge in silico s'ha convertit en una ferramenta cada vegada més usada en l'àmbit de la medicina, emprant-se no sols com un mitjà per a dur a terme investigació, sinó com a ajuda al diagnòstic i seguiment de determinats procediments clínics. En el present Treball de Fi de Màster s'ha desenrotllat una cohort de 8 models pediàtrics tridimensionals anatòmicament realistes, tant de ventricle com de tors, corresponents a pacients de sexe masculí i femení dividits en quatre rangs d'edat. A més, s'ha desenrotllat una metodologia de generació i inclusió d'un sistema de conducció elèctrica anatòmicament realista, capaç simular la propagació fisiològica i els corresponents senyals de ECG. D'altra banda, ha sigut possible personalitzar estos models per a cada pacient depenent del seu sexe i edat, obtenint senyals simulats de ECG dins dels rangs fisiològics normals per a cadascun d'estos grups d'estudi. A més, en alguns casos s'ha pogut validar el senyal simulat amb el senyal real registrat per a eixe pacient en concret. Tot això ha permés obtindre models prou realistes com per a poder estudiar la forma en la qual el fàrmac antiarrítmic dofetilide afecta al senyal de ECG en cadascun dels pacients. El mateix s'ha pogut estudiar en relació a l'aparició de vies accessòries, obtenint resultats prometedors per a tots dos casos d'estudi.