The effect of tetrahydrobiopterin in pulmonary hypertension secondary to pulmonary fibrosis

Abstract

[ES] La hipertensión pulmonar (HP) asociada a fibrosis pulmonar idiopática (FPI) presentan un mal pronóstico en la actualidad. Se ha visto como el remodelado vascular y la hipertensión pulmonar contribuyen a la progresión de la FPI. La tetrahidrobiopterina (BH4) juega un papel decisivo en la función endotelial debido a sus propiedades antioxidantes y previene el desacoplamiento eNOS. Basándonos en estas propiedades, hemos investigado los efectos de la BH4 en la progresión de la HP y el remodelado vascular en modelos de fibrosis pulmonar inducidos por bleomicina (BLM) en ratas. Los efectos de la sepiapterina (precursor de la BH4) fueron evaluados in vitro con el fin de estudiar los posibles implicaciones moleculares en la transición endotelial-mesenquimal (EnMT) inducida por TGF-ß1 en células endoteliales de arteria pulmonar humana. Las ratas con fibrosis pulmonar inducida por BLM mostraron un aumento significativo de HP, peso pulmonar e hipertrofia del ventrículo derecho. El tratamiento con BH4 disminuye la HP, y reduce significativamente la hipertrofia del ventrículo derecho comparado con los modelos de fibrosis pulmonar inducida por BLM. Estudios realizados in vitro con sepiapterina inhiben la EnMT sobreexpresando el marcador celular endotelial CD31, y disminuyendo la expresión de los marcadores celulares mesenquimales ¿-SMA y SM22¿. Los factores de transcripción SLUG y SNAIL implicados en EnMT también vieron disminuida su expresión. La administración exógena de BH4 en ratas con fibrosis pulmonar inducida por BLM mejora el pronóstico de la HP-PFI. Las células pulmonares humanas tratadas con sepiapterina inhiben la EnMT

[EN] Pulmonary hypertension (PH) in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) portends a poor prognosis. There is evidence that vascular remodeling and pulmonary hypertension contribute to IPF progression. Tetrahydrobiopterin (BH4) plays a key role in the endothelium function through its antioxidant properties and by preventing the eNOS uncoupling. Therefore, we investigated the effects of BH4 on the development of PH and vascular remodeling in the model of Bleomycin-induced (BLM) pulmonary fibrosis in rats. The effects of sepiapterin (BH4 precursor) were measured in vitro to understand the possible mechanistic implications on endothelial to mesenchymal transition (EnMT) induced by TGF-ß1 in human pulmonary artery endothelial cells. Rats with Bleomycin-induced pulmonary fibrosis show a significant increase in PH, lung weight and right ventricular hypertrophy. BH4 treatment lowers PH and shows significantly less right ventricular hypertrophy compared to untreated Bleomycin-induced pulmonary fibrosis. In vitro studies with sepiapterin inhibit the EnMT by upregulating CD31 endothelial cell marker, and downregulating the mesenchymal cell markers ¿-SMA and SM22¿. Furthermore the transcription factors SLUG and SNAIL involved in EnMT were downreagulated. Exogenous administration of BH4 in Bleomycin rats improves in the prognosis of PH-IPF. Sepiapterin treated human pulmonary arterial cells treated inhibit EnMT