Efecto del uso de Ruxolitinib, AUY922 y Bortezomib para el tratamiento de las MPNs

Abstract

[EN] In the majority of the Mieloproliferative Neoplasms (MPNs) the point mutation V617F in the kinase JAK2 is constitutively expressed. This kinase plays a role in some signaling transduction pathways. Furthermore, JAK2 is a client protein of the chaperone Hsp90. Also, there is an increasing evidence that tumor cells are more sensitive to proteasome inhibitors than control cells, and those drugs sensitize tumor cells to be treated with more specific drugs. Therefore, JAK2, Hsp90 or the proteasome could be targeted in the NMPs. The aim of this work is to study the synergism of the combined treatment using the JAK2 inhibitor Ruxolitinib, the Hsp90 inhibitor AUY922 and the proteasome inhibitor Bortezomib in MPNs by the in vitro cell culture of two patient cell lines (HEL, SET2) and a murine model cell line that overexpresses JAK2-wild type and the mutant form (JAK2-V617F).

[ES] La mayoría de las Neoplasias Mieoloproliferativas (MPNs) expresan una forma mutada constitutivamente activa de la kinasa JAK2 (JAK2-V617F) que actúa en múltiples vías de transducción de señales. JAK2, a su vez, es una proteína cliente de la chaperona Hsp90. Por otra parte, hay cada vez más evidencias de que las células tumorales son más sensibles a inhibidores del proteasoma que las células control y que los inhibidores del proteasoma sensibilizan células tumorales frente a fármacos más específicos. Por tanto, JAK2 y Hsp90 o el proteasoma podrían ser dianas terapéuticas en MPNs. En el presente estudio se analizará el posible efecto sinérgico del tratamiento combinado con el inhibidor de JAK2, Ruxolitinib, con el inhibidor de la chaperona Hsp90, AUY922, y con el inhibidor del proteasoma, Bortezomib, en MPNs cultivadas in vitro a partir de líneas celulares procedentes de pacientes humanos (HEL, SET2) y de un modelo de células de ratón con sobreexpresión de JAK2 silvestre y con la forma mutante JAK2-V617F.