Reclasificación molecular de estadios iniciales de cáncer de ovario, implicaciones pronósticas y predictivas (reclamo): Validación de perfiles de expresión a partir de la plataforma Human transcriptome array (v 2.0)

Abstract

[ES] El cáncer de ovario epitelial es la quinta causa de muerte en las mujeres en el mundo occidental y la primera por cáncer ginecológico. Se trata de una enfermedad heterogénea con una tasa de supervivencia cercana al 40% a los 5 años. La principal causa de esta baja tasa de supervivencia se debe a que la gran mayoría de los casos son diagnosticados en un estadio avanzado, momento para el cual ya se ha producido metástasis en el abdomen y la terapia actual no es muy efectiva. El cáncer de ovario se origina a partir de células planas que sufren una transformación maligna que les conduce a adquirir un fenotipo bien diferenciado, lo que permite clasificarlo por histología: endometrioide, seroso, mucinoso y de células claras. En los últimos años se han distinguido claramente dos grupos dentro del cáncer de ovario: los tipo I o de bajo grado, que se suelen presentar en estadio inicial, crecen lentamente y son quimiorresistentes pero no dan lugar a recaídas de la enfermedad; y los tipo II o de alto grado, que suelen presentarse en estadio avanzado y son muy agresivos pero quimiosensibles, aun-­‐ que dan lugar a numerosas recaídas. El concepto de cáncer de ovario está cambiando. Las últimas teorías apuntan a que una gran parte de tumores no se originan en el ovario, como se pensaba, sino que se forman en otras zonas del aparato reproductor femenino e involucran al ovario de manera secundaria. Para mejorar el pronóstico de las mujeres con cáncer de ovario es esencial considerar los aspectos clínicos, celulares y la biología molecular del tumor y así también mejorar el tratamiento actual y personalizarlo. Por ello en este trabajo se plantea realizar un análisis de expresión de una población heterogénea de estadios iniciales de cáncer de ovario endome-­‐ trioide y cáncer de ovario seroso con el fin de identificar nuevos biomarcadores característicos de los dos tipos de histología con valor pronóstico/predictivo. Para ello, se llevó a cabo un análisis comparativo de los perfiles de expresión de ambas histologías mediante el Human Transciptome Array v.2.0 y la posterior validación experimental con qPCR de los resultados del array. Tras los estudios realizados los resultados bioinformáticos del array mostraron la clara divergencia genética entre las dos histologías. Se validaron finalmente los siete genes que presentaban mayores diferencias de expresión según el array. De los siete, dos sobreexpresa-­‐ ban en la histología endometriode: SCGB2A1 y PIGR, y cinco en la histología serosa: MUC16, MUC5B, BCAM, EGR1, SPON1. Los resultados fueron constatados con la bibliografía ya publi-­‐ cada acerca del cáncer de ovario, así como con el Proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer, con lo que se pudo ver la clara implicación de ellos con la enfermedad. De todos ellos destaca SCGB2A1 como posible nuevo biomarcador específico del cáncer de ovario en estadio inicial para el diagnóstico precoz.

[EN] Ovarian cancer is the fifth leading cause of death among women and the most fre-­‐ quent cause of death from gynaecological malignancy in the Western countries. It is a highly heterogeneous disease with a 5-­‐year survival rate post-­‐diagnosis of 40% approximately. The low survival rate of epithelial ovarian cancer results from the high percentage of cases diag-­‐ nosed at an advanced stage. At that time the cancer has already metastasized to the abdomen and current available therapy is not effective. Ovarian cancer develops from simple flattened epithelial cells that suffer a malignant transformation, which leads them to acquire a well-­‐ differentiated phenotype. Thus, we can classify four main histotypes: endometrioid, serous, mucinous and clear cells. Lately two groups of epithelial ovarian cancers have been distin-­‐ guished: type I low grade cancers that are often presented as early stage, grow slowly and resist conventional chemotherapy but patients do not usually relapse after first-­‐line treatment; and type II high grade cancers that are generally diagnosed in advanced stage and grow aggressively, but respond to chemotherapy, even though they frequently relapse with chemotherapy-­‐resistant disease. The term ovarian cancer is changing. Last studies and theories suggest that a considerable portion of tumours do not arise from ovarian tissue, but they arise from other tissues of the female reproductive tract and disseminate to the ovary, involving it secondarily. To improve the prognosis of women suffering from ovarian cancer is essential to consider the clinic, morphological and molecular biology of the tumours, thereby to get the treatment to be better and personalized. Thus, we propose in this study to carry out an integrated expression analysis of two different histotypes represented in the early stage setting: early stage low grade endometrioide ovarian cancer and early stage low grade serous ovarian cancer, in order to identify new specific biomarkers and establish a prognostic and predictive gene expression signature. For this proposes, we carried out a comparative gene expression profile analysis of both histotypes using the Human Transcriptome Array v.2.0 and validated the bioinformatic results by means of qPCR. Bioinformatic analysis showed a huge clear genetic divergence between endometrioid and serous ovarian cancer. The seven genes that exhibited the strongest differences of expression between the two histoypes according to the array were validated. Two of them upregulate in endometrioide ovarian carcinoma: SCGB2A1 and PIGR, and the other five genes upregulate in serous histotype: MUC16, MUC5B, BCAM, EGR1 and SPON1. Results were veri-­‐ fied with published bibliography, as well as The Cancer Genome Atlas, so that we could establish how these genes were involved in ovarian cancer. Of all these genes, SCGB2A1 stands out as possible new specific ovarian cancer biomarker at early stage to early diagnosis.