Estudio de los efectos de fármacos en presencia de efectos congénitos mediante el modelado y simulación cardiaca multiescala

Abstract

[EN] Modeling and simulation of the electrophysiological activity of heart is an efficient and low cost technique to study the mechanisms of arrhythmias generation and to predict the appearance of arrhythymias. Furthermore, it can can be useful to develop more effective antiarrhythmic therapies. Norwadays, the pharmacological treatment of arrhythmias is far from being satisfactory, and in some cases, it can be proarrhythmic. Several studies have shown that the presence of mutations influence the response to drug therapy. The main objective of this work is to investigate the differences in the effects of sodium current blockers in normal conditions and in the presence of a variety of latent generic mutations that affect this current using computing simulation. It will reveal the mutation-drug combinations that are more or less antiarrhythmic. Specifically, the effects of lidocaine, ranolazine and propafenone on action potential duration (APD) and the maximum depolarization velocity (dV/dtmax), which is closely related to the propagation velocity, will be simulated using a canine action potential (AP) model. For this purpose, the INaF and INaL formulations of the most updated canine ventricular PA model (Decker and his collaborators) have been replaced by our version of the model proposed by Nesterenko and collaborators, which is based on canine data and follows the formalism of Markov, which is appropriated to simulate mutations and drugs. The balance of the ionic currents has also been modified to keep a realistic APD and dV/dtmax in the new model (Decker-Nesterenko). To investigate the drug effects in the presence of mutations, a variety of generic mutations has been generated by altering the discrete transition rates between the states of the channel, which selectively modify the different kinetic properties of the channel: steady-state activation, steady-state inactivation and the time constant of inactivation. Six virtual latent mutations were generated, three of them produce the same prolongation of APD (30 ms) and the other three produce the same reduction of dV/dtmax (-20%). The main conclusion of this work is that the effects of the simulated antiarrhythmic drugs depend on the type of the mutation that is present. Specifically, lidocaine, propafenone and ranolazine significantly reduce the effects of the mutation on the APD in those mutations prolonging the APD, which is a desirable effect. Furthermore, the application of these drugs in the presence of mutations that decrease dV/dtmax by reducing activation also reduces the effect of the mutation on the APD and the dV/dtmax, which is also desired. However, the addition of these drugs in the presence of mutations that decrease the dV/dtmax by promoting inactivation would be detrimental.

[ES] Actualmente, la modelización y simulación de la actividad electrofisiológica de las células del corazón constituye una técnica eficiente y de coste reducido para el estudio de los mecanismos de generación de arritmias y de predicción de la aparición de éstas, además de ayudar al desarrollo de terapias antiarrímicas más eficaces. Hoy en día el tratamiento farmacológico de las arritmias está lejos de ser satisfactorio, y en algunos casos, pueden resultar proarrítmicos. Diversos estudios han demostrado que las mutaciones pueden influir en los efectos de los fármacos. El objetivo principal de este trabajo consiste en investigar, mediante el modelado y simulación cardiaca, las diferencias en los efectos de fármacos que bloquean la corriente de sodio en condiciones normales y en presencia de una gran variedad de mutaciones genéricas latentes que afectan a esta corriente. Esto nos permitirá discernir qué combinaciones mutación-fármaco son más o menos antiarrítmicas. En concreto, se analizará el efecto de la lidocaína, ranolazina y propafenona en la duración del potencial de acción (APD) y en la derivada máxima de despolarización (dV/dtmax), que está íntimamente relacionada con la velocidad de condución, utilizando un modelo de potencial de acción (PA) canino. Para ello, la INaF y la INaL del modelo de PA canino ventricular más actual (Decker y sus colaboradores) se han reemplazado por nuestra versión del modelo de Nesterenko y sus colaboradores que está basado en datos experimentales caninos y sigue el formalismo de Markov, el cual resulta muy indicado para el estudio de mutaciones y fármacos. También se ha modificado el balance de corrientes para que el modelo resultante (Decker-Nesterenko) tenga un APD y una dV/dtmax lo más realista posible. Para analizar el efecto de los fármacos en presencia de mutaciones, se ha generado una variedad de mutaciones genéricas alterando las velocidades de transición entre los estados del canal y que modifican selectivamente las distintas propiedades cinéticas del canal: estado estacionario de la activación, estado estacionario de la inactivación y constante de tiempo de la inactivación. En concreto, se han generado seis prototipos de mutaciones latentes, tres de ellas producen la misma prolongación del APD (30 ms) y las otras tres producen la misma reducción de la dV/dtmax (-20%). La conclusión principal de este trabajo es que los efectos de los fármacos antiarrítmicos estudiados dependen de los tipos de mutaciones presentes. En efecto, la lidocaína, ranolazina y propafenona reducen significativamente el efecto de la mutación en el APD en aquellas mutaciones lo prolongan, lo cual sería deseable. Además, la aplicación de estos fármacos en aquellas mutaciones que disminuyen la dV/dtmax reduciendo la activación también reduce el efecto de la mutación en el APD y en la dV/dtmax, lo cual también sería deseable. Sin embargo, la adición de estos fármacos en aquellas mutaciones que disminuyen la dV/dtmax promoviendo la inactivación sería perjudicial.