Multiscale Modeling and Simulation of Human Heart Failure

Abstract

[EN] Heart failure (HF) constitutes a major public health problem worldwide. Operationally it is defined as a clinical syndrome characterized by the marked and progressive inability of the ventricles to fill and generate adequate cardiac output to meet the demands of cellular metabolism that may have significant variability in its etiology and it is the final common pathway of various cardiac pathologies. Much attention has been paid to the understanding of the arrhythmogenic mechanisms induced by the structural, electrical, and metabolic remodeling of the failing heart. Due to the complexity of the electrophysiological changes that may occur during heart failure, the scientific literature is complex and sometimes equivocal. Nevertheless, a number of common features of failing hearts have been documented. At the cellular level, prolongation of the action potential (AP) involving ion channel remodeling and alterations in calcium handling have been established as the hallmark characteristics of myocytes isolated from failing hearts. At the tissue level, intercellular uncoupling and fibrosis are identified as major arrhythmogenic factors.

In this Thesis a computational model for cellular heart failure was proposed using a modified version of Grandi et al. model for human ventricular action potential that incorporates the formulation of the late sodium current (INaL) in order to study the arrhythmogenic processes due to failing phenotype. Experimental data from several sources were used to validate the model. Due to extensive literature in the subject a sensitivity analysis was performed to assess the influence of main ionic currents and parameters upon most related biomarkers. In addition, multiscale simulations were carried out to characterize this pathology (transmural cardiac fibres and tissues).

The proposed model for the human INaL and the electrophysiological remodeling of myocytes from failing hearts accurately reproduce experimental observations. An enhanced INaL appears to be an important contributor to the electrophysiological phenotype and to the dysregulation of calcium homeostasis of failing myocytes. Our strand simulation results illustrate how the presence of M cells and heterogeneous electrophysiological remodeling in the human failing ventricle modulate the dispersion of action potential duration (APD) and repolarization time (RT). Conduction velocity (CV) and the safety factor for conduction (SF) were also reduced by the progressive structural remodeling during heart failure. In our transmural ventricular tissue simulations, no reentry was observed in normal conditions or in the presence of HF ionic remodeling. However, defined amount of fibrosis and/or cellular uncoupling were sufficient to elicit reentrant activity. Under conditions where reentry was generated, HF electrophysiological remodeling did not alter the width of the vulnerable window (VW). However, intermediate fibrosis and cellular uncoupling significantly widened the VW.

In conclusion, enhanced fibrosis in failing hearts, as well as reduced intercellular coupling, combine to increase electrophysiological gradients and reduce electrical propagation. In that sense, structural remodeling is a key factor in the genesis of vulnerability to reentry, mainly at intermediates levels of fibrosis and intercellular uncoupling.

[ES] La insuficiencia cardíaca (IC) constituye un importante problema de salud pública en todo el mundo. Operacionalmente se define como un síndrome clínico caracterizado por la incapacidad marcada y progresiva de los ventrículos para llenar y generar gasto cardíaco adecuado para satisfacer las demandas del metabolismo celular, que puede tener una variabilidad significativa en su etiología y es la vía final común de varias patologías cardíacas. Se ha prestado mucha atención a la comprensión de los mecanismos arritmogénicos inducidos por la remodelación estructural, eléctrica, y metabólica del corazón afectado de IC. Debido a la complejidad de los cambios electrofisiológicos que pueden ocurrir durante la IC, la literatura científica es compleja y, a veces equívoca. Sin embargo, se han documentado una serie de características comunes en corazones afectados de IC. A nivel celular, se han establecido como las características distintivas de los miocitos aislados de corazones afectados de IC la prolongación del potencial de acción (PA), que implica la remodelación de los canales iónicos y las alteraciones en la dinámica del calcio. A nivel de los tejidos, el desacoplamiento intercelular y la fibrosis se identifican como los principales factores arritmogénicos.

En esta tesis se propuso un modelo celular computacional para la insuficiencia cardíaca utilizando una versión modificada del modelo de potencial de acción ventricular humano de Grandi y colaboradores que incorpora la formulación de la corriente tardía de sodio (INaL) con el fin de estudiar los procesos arritmogénicas debido al fenotipo de la IC. Los datos experimentales de varias fuentes se utilizaron para validar el modelo. Debido a la extensa literatura en la temática se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de las principales corrientes iónicas y los parámetros sobre los biomarcadores relacionados. Además, se llevaron a cabo simulaciones multiescala para caracterizar esta patología (en fibras y tejidos transmurales).

El modelo propuesto para la corriente tardía de sodio y la remodelación electrofisiológica de los miocitos de corazones afectados de IC reprodujeron con precisión las observaciones experimentales. Una INaL incrementada parece ser un importante contribuyente al fenotipo electrofisiológico y la desregulación de la homeostasis del calcio de los miocitos afectados de IC. Nuestros resultados de la simulaciones en fibra ilustran cómo la presencia de células M y el remodelado electrofisiológico heterogéneo en el ventrículo humano afectado de IC modulan la dispersión de la duración potencial de acción (DPA) y el tiempo de repolarización (TR). La velocidad de conducción (VC) y el factor de seguridad para la conducción (FS) también se redujeron en la remodelación estructural progresiva durante la insuficiencia cardíaca. En nuestras simulaciones transmurales de tejido ventricular, no se observó reentrada en condiciones normales o en presencia de la remodelación iónica de la IC. Sin embargo, determinadas cantidades de fibrosis y / o desacoplamiento celular eran suficientes para provocar la actividad reentrante. En condiciones donde se había generado la reentrada, el remodelado electrofisiológico de la IC no alteró la anchura de la ventana vulnerable (VV). Sin embargo, niveles intermedios de fibrosis y el desacoplamiento celular ampliaron significativamente la VV.

En conclusión, niveles elevados de fibrosis en corazones afectados de IC, así como la reducción de acoplamiento intercelular, se combinan para aumentar los gradientes electrofisiológicos y reducir la propagación eléctrica. En ese sentido, la remodelación estructural es un factor clave en la génesis de la vulnerabilidad a las reentradas, principalmente en niveles intermedios de fibrosis y desacoplamiento intercelular. El remodelado electrofisiológico promueve la arritmogénesis y puede ser alterado dependi

[CA] La insuficiència cardíaca (IC) constitueix un important problema de salut pública arreu del món. A efectes pràctics, es defineix com una síndrome clínica caracteritzada per la incapacitat marcada i progressiva dels ventricles per omplir i generar el cabal cardíac adequat, per tal de satisfer les demandes del metabolisme cel·lular, el qual pot tenir una variabilitat significativa en la seua etiologia i és la via final comuna de diverses patologies cardíaques. S'ha prestat molta atenció a la comprensió dels mecanismes aritmogènics induïts per la remodelació estructural, elèctrica, i metabòlica del cor afectat d'IC. A causa de la complexitat dels canvis electrofisiològics que poden ocórrer durant la IC, trobem que la literatura científica és complexa i, de vegades, equívoca. No obstant això, s'han documentat una sèrie de característiques comunes en cors afectats d'IC. A nivell cel·lular, com característiques distintives dels miòcits aïllats de cors afectats d'IC, s'han establert la prolongació del potencial d'acció (PA), que implica la remodelació dels canals iònics, i les alteracions en la dinàmica del calci. A nivell dels teixits, el desacoblament intercel·lular i la fibrosi s'identifiquen com els principals factors aritmogènics.

Per tal d'estudiar els processos aritmogènics a causa del fenotip de la IC, es va proposar un model cel·lular computacional d'IC utilitzant una versió modificada del model de potencial d'acció ventricular humà de Grandi i els seus col·laboradors, el qual incorpora la formulació del corrent de sodi tardà (INaL). Amb l'objectiu de validar el model es van utilitzar dades experimentals de diverses fonts. A causa de l'extensa literatura en la temàtica, es va realitzar una anàlisi de sensibilitat per tal d'avaluar la influència de les principals corrents iòniques i els paràmetres sobre els biomarcadors relacionats. A més, es van dur a terme simulacions multiescala per a la caracterització d'aquesta patología (fibres i teixits transmurals).

El model proposat per al corrent de sodi tardà i la remodelació electrofisiològica dels miòcits de cors afectats d'IC van reproduir amb precisió les observacions experimentals. Una INaL incrementada sembla contribuir de manera important al fenotip electrofisiològic i a la desregulació de l'homeòstasi del calci dels miòcits afectats d'IC. Els resultats de les nostres simulacions en fibra indiquen que la presència de cèl·lules M i el remodelat electrofisiològic heterogeni en el ventricle humà afectat d'IC modulen la dispersió de la durada del potencial d'acció (DPA) i el temps de repolarització (TR). La velocitat de conducció (VC) i el factor de seguretat per a la conducció (FS) també es van reduir en la remodelació estructural progressiva durant la IC. A les nostres simulacions transmurals de teixit ventricular, no s'observà cap reentrada ni en condicions normals ni en presència de la remodelació iònica de la IC. No obstant això, amb determinades quantitats de fibrosi i/o desacoblament cel·lular sí que es provocà l'activitat reentrant. I amb les condicions que produïren la reentrada, el remodelat electrofisiològic de la IC no va alterar l'amplada de la finestra vulnerable (FV). Tanmateix, nivells intermedis de fibrosi i el desacoblament cel·lular sí que ampliaren significativament la FV.

En conclusió, nivells elevats de fibrosi en cors afectats d'IC, així com la reducció d'acoblament intercel·lular, es combinen per augmentar els gradients electrofisiològics i reduir la propagació elèctrica. Per tant, la remodelació estructural és un factor clau en la gènesi de la vulnerabilitat a les reentrades, principalment en nivells intermedis de fibrosi i desacoblament intercel·lular.