Diseño racional y caracterización de nanodispositivos de sílice mesoporosa para liberación controlada en células senescentes

Abstract

[EN] The main objective of this TFG is the development and validation in various senescent cell models of mesoporous silica materials (MSN) synthesized and functionalized with molecular gates, that can release the load selectively in these cells. The "molecular gates" are supramolecular devices where there is a mass transfer initiated by an external stimulus that controls the state of the molecular door, p. eg. closed or open. These molecular doors can be of various nature molecules (RNA, peptides, synthetic molecules, polymers, etc.). The existence of an external stimulus induces the opening of said door and allows the release of molecules previously trapped in the pores of mesoporous materials nanoparticles.

Cellular senescence process is initiated in response to stress and damage occurring in a cell, and is an alternative response pathway of programmed cell death. Stress-induced senescence is vital to suppress the formation of cancer cells. It is also associated with tissue repair and inflammation thereof, processes associated with tumor growth. Thus, cellular senescence processes is associated with suppression and tumor promotion simultaneously Although senescence is a tumor suppressor mechanism, accumulation of senescent cells in the body alter the tissue artquitectura, interfering with the proper functioning of the organs and can even cause cancer. Therefore, it is necessary to have terapicas strategies to prevent or eliminate senescent cells..

Our group has developed a nanodevice that has the ability to controllably releasing small molecules only in senescent cells. This nanodevice is based on mesoporous nanoparticles containing galacto-based molecular gates (GOS) and the selective presence of β-galactosidase (SA-β-gal) in senescent cells. This device would have great utility for removal of senescent cells in tumors, if we identify a good inducer of senescence in the tumor.

The main objective of this project will consist in exploring the possibility of developing a combined nanoterapia for selective elimination of tumor cells by induction of senescence, and the elimination of senescent cells with cytotoxic (senoliticos):

More specifically os specific objectives will be:

1.- Identification of potential membrane receptors that promote internalization of the nanoparticles with the GOS. 2.-Identification and nanoencapsulation of senescence inducer drugs in cellular models of breast carcinoma. 3.-Identification and nanoencapsulation of specific cytotoxic molecules to senescent cells (senolytics) in cellular models of oncogenic stress-induced senescence.

The completion of the objectives could contribute to treatment based on accelerated aging diseases and could see the long-term idea that human rejuvenation might be an attainable goal.

[ES] El objetivo principal del presente TFG es el desarrollo y validación en diversos modelos celulares senescentes de materiales mesoporosos de sílice (MSN) sintetizados a escala nanométrica y funcionalizados con ¿puertas moleculares¿ que puedan liberar la carga de forma selectiva en dichas células. Las ¿puertas moleculares¿ son dispositivos supramoleculares en los que existe un transporte de materia iniciado por un estímulo externo que controla el estado de dicha puerta molecular, p. ej. cerrada o abierta. Estas puertas moleculares pueden ser moléculas de diversa naturaleza (ARN, péptidos, moléculas sintéticas, polímeros, etc). La existencia de un estímulo externo, induce la apertura de dicha puerta y permite la liberación de moléculas previamente atrapadas en los poros de nanopartículas de materiales mesoporosos.

La senescencia celular es el proceso iniciado como respuesta al estrés y daño ocurrido en una célula, y constituye una ruta alternativa de respuesta a la muerte celular programada. La senescencia inducida por estrés es de vital importancia para suprimir la formación de células cancerígenas. También está asociada a la reparación de tejidos e inflamación de los mismos, procesos asociados al crecimiento de tumores. De esta manera, la senescencia celular está asociada a los procesos de supresión y promoción de tumores simultáneamente, Aunque la senescencia es un mecanismo supresor de tumores, la acumulacion de celulas senescentes en el organismo altera la artquitectura tisular, interfiriendo con el correcto funcionamiento de los organos, pudiendo llegar a provocar cancer. Por ello, es necesario disponer de estrategias terapicas que prevengan, o eliminen a las ceulas senescentes.

Nuestro grupo ha desarrollado un nanodispositivo que tiene la capacidad de liberar de forma controlada moleculas pequeñas exclusivamente en células senescentes. Dicho nanodispositivo se basa en nanopartículas mesoporosas conteniendo puertas moleculares basadas en galactooligosacáridos (GOS) y la presencia selectiva de β-galactosidasa (SA-β-gal) en células senescentes. Este dispositivo tendria gran utilidad para la eliminacion de celulas senescentes en los tumores, si identificamos un buen inductor de senescencia en este tumor.

El objetivo principal de este proyecto consistira en explorar la posibilidad de desarrollar una nanoterapia combinada para la eliminacion selectiva de celulas tumorales mediante la induccion de senescencia, y la eliminacion de las celulas senescentes con citotoxicos (senoliticos):

Mas especificamente os objetivos concretos seran:

1.-Identificacion de posibles receptores de membrana que favorezcan la internalizacion de las nanoparticulas con el GOS . 2.-identificacion y nano-encapsulacion de moleculas inductoras de senescencia en tumores de mama. 3.-Identificacion y nanoencapsulacion de moleculas citotoxicas especificas para celulas senescentes (senoliticos), en modelos celulares de senescencia inducida por estres oncogenico.

La consecucion de los objetivos propuestos podría contribuir al tratamiento de enfermedades basadas en un envejecimiento acelerado y podría visualizar la idea a largo plazo de que el rejuvenecimiento humano podría ser una meta alcanzable.