Terapia génica hidrodinámica: estudio de la decodificación del gen humano alfa-1-antitripsina, en modelo murino

Abstract

[EN] Hydrodynamic model of non-viral gene delivery to mouse liver, has achieved therapeutic plasma levels of human α-1-antitrypsin (hAAT) protein, but the underlying molecular process is still unknown. In this study, the hydrodynamic method was used for exploring the decoding process of the introduced gene evaluating the copy number of DNA, RNA and Protein. From the data obtained, the relationship between the various stages of the decoding process was established, observing that the linearity of the process observed at different concentrations is lost when the highest ones are employed. In addition, the hydrodynamic procedure mediates dose-response relationship between DNA delivered and plasma protein, but once the maximum effect is reached, higher doses don’t improve the results but lose effectiveness instead. In this study the molecular linear process underlying hydrodynamic gene delivery and its pharmacodynamics are described. This knowledge will allow the same kind of approach in larger animals as well as in clinical practice.

[ES] El modelo hidrodinámico de transferencia génica no viral en ratón para el gen α-1-antitripsina (hAAT) proporciona niveles terapéuticos de proteína en sangre, pero se desconoce el proceso molecular subyacente. En este trabajo se realiza el procedimiento hidrodinámico con la finalidad de analizar el proceso de decodificación del gen introducido evaluando el número de copias de ADN, ARN y Proteína A partir de los datos obtenidos se establece la relación entre las distintas etapas del proceso, donde se observa su linealidad a diferentes concentraciones y cómo ésta se pierde a las concentraciones elevadas. También se puede comprobar que hay una relación dosis dependiente entre la cantidad de ADN entregada mediante este procedimiento hidrodinámico y la cantidad de proteína encontrada, donde se alcanza un efecto máximo a partir del cual dosis mayores no sólo no mejoran el resultado, sino que se pierde eficacia. En este estudio se describe la linealidad del proceso molecular subyacente y el comportamiento farmacodinámico del mismo, para contribuir al conocimiento del modelo hidrodinámico. Estos datos abren una ventana al estudio del modelo hidrodinámico en animales de mayor tamaño, y para la aplicación en la práctica clínica.