Papel del receptor de glicina en la expresión en membrana de receptores ionotrópicos de glutamato en cerebelo e hipocampo. Alteraciones en modelos animales de encefalopatía hepática

Abstract

[ES] La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuropsiquiátrico complejo, que se puede presentar en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o agudas. Se caracteriza por una progresiva alteración de funciones cognitivas, motoras y del sueño como consecuencia del fallo hepático y puede progresar en diferentes estadios hasta el coma y la muerte. Los mecanismos que conducen a las alteraciones neurológicas en la EH todavía no están bien establecidos pero comienzan a identificarse en modelos animales (Felipo V., Nature Reviews Neuroscience, 2013). La hipótesis más aceptada actualmente acerca de las bases neurobiológicas de la EH apuntan a una combinación sinérgica de dos factores: la elevada concentración de amonio o hiperamonemia, debida a la deficiente eliminación en el hígado de esta toxina y la neuroinflamación. Estos dos factores conducen a alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica que son responsables del deterioro cognitivo y motor. Uno de los mecanismos que podría contribuir a la alteración de la neurotransmisión es un cambio en la expresión en membrana de receptores de los neurotransmisores glutamato y GABA. El tratamiento crónico con GMPc restaura la capacidad de aprendizaje y memoria en modelos animales de encefalopatía hepática. Recientemente, se ha descrito que el GMPc extracelular modula la función del receptor de glicina (Bukanova et al., Neurosciences Letter, 2013). El presente trabajo pretende analizar si un antagonista del receptor de glicina afecta a la expresión en membrana, en cerebelo e hipocampo, de receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA, GABA) implicados en procesos de aprendizaje y memoria. Se utilizarán cortes de cerebro ex vivo para estudiar la expresión en membrana de dichos receptores y su implicación en el deterioro cognitivo y motor en modelos animales de encefalopatía hepática.

[EN] Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome, which can be present in patients with acute or chronic liver disease. It is characterized by progressive alterations of cognitive functions, motor and sleep as a result of liver failure and it can progress at different stages to coma and death. The mechanisms that lead to neurological disorders in HE are not well established but they begin to be identified in animal models (Felipo V., Nature Reviews Neuroscience, 2013). The most accepted hypothesis about the neurobiological basis of the HE indicate a synergistic combination of two factors: the high concentration of ammonium or hyperammonemia, due to poor elimination of this toxin in the liver and neuroinflammation. These two factors lead to alterations in glutamatergic and GABAergic neurotransmission that are responsible of cognitive and motor impairment. One of the mechanisms that could contribute to altered neurotransmission is a change in membrane receptor expression of glutamate and GABA neurotransmitters. Chronic treatment with cGMP restores the ability of learning and memory in animal models of hepatic encephalopathy. Recently, it has been described that extracellular cGMP modulates glycine receptor function (Bukanova et al., Neurosciences Letter, 2013). The aim of this study is to analyze whether a glycine receptor antagonist affects membrane expression of ionotropic receptors in cerebellum and hippocampus (NMDA, AMPA, GABA) involved in learning and memory processes. Ex vivo brain slices will be used to study membrane expression of these receptors and their involvement in cognitive and motor impairment in animal models of hepatic encephalopathy.