Papel del sustrato 2 del receptor de insulina (IRS2) como mediador en la señalización de insulina/IGFB1 en hepatocarcinogénesis humana

Abstract

[ES] El carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma es una enfermedad altamente heterogénea e intratable, provocando una de cada tres muertes que suceden a causa del cáncer en el mundo. Esta gran tasa de mortandad ha sido atribuida por distintos estudios a la alta heterogeneidad de este tipo de cáncer y a la baja efectividad de las terapias actualmente en uso.

Enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes constituyen factores de riesgo para CHC. Por este motivo, es necesario investigar en profundidad la relación que existe entre una señalización defectuosa de insulina y la hepatocarcinogénesis. En el Laboratorio de Factores de Crecimiento Metabólico y Medicina Regenerativa (CIPF, Valencia) se ha desarrollado un nuevo método para realizar un seguimiento de la expresión de IRS2; una proteína clave necesaria en la trasmisión intracelular de la señalización de insulina y del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1). Nuestros resultados preliminares indican que la expresión de IRS2 está enriquecida tanto en poblaciones de células madre cancerígenas de líneas celulares de CHC, como en tumores obtenidos por xenografts. Esto sugiere que IRS2 podría aumentar el potencial de diferenciación y tumorigenicidad de las células tumorales, y que por tanto, una expresión no-uniforme de IRS2 puede tener consecuencias importantes en el patrón de respuesta celular a insulina/IGF-1.

En base a estos datos, en este proyecto se han generado nuevas líneas celulares de CHC (Huh6 y Hep3B) en las que la expresión de IRS2 se encuentra silenciada o sobre-expresada. Se analizó la expresión génica de esta proteína en las líneas resultantes y se caracterizó el impacto de la expresión de IRS2 sobre el crecimiento celular, la capacidad proliferativa independiente de anclaje y la capacidad de formación de colonias; con el objetivo de llegar a una mayor comprensión de la implicación de IRS2 en CHC.

[EN] Hepatocellular carcinoma (HCC) is an untreatable and highly heterogeneous malignancy responsible for one in three cancer related deaths worldwide. This high mortality rate has been attributed by several studies to the high heterogeneity of this cancer and the low effectiveness of therapies currently in use.

Metabolic diseases such as obesity and diabetes are independent risk factors for HCC and hence the link between aberrant insulin signalling and hepatocarcinogenesis warrant further investigation. In the Metabolic growth signals and regenerative medicine Laboratory (CIPF, Valencia) we have developed a novel method for tracking the expression of insulin receptor substrate 2 (IRS2), a key protein required for the intracellular transmission of insulin and insulin like growth factor-1 (IGF1) signalling. Our preliminary findings indicate that IRS2 is enriched in stem like cells within HCC cell lines and xenograft tumours suggesting they may have increased tumorigenic and differentiation potentials, and that non-uniform expression of IRS2 may have important consequences for the cellular patterning of the insulin/IGF1 response.

In this project we generate new HCC cell lines (Huh6 and Hep3B) in which IRS2 expression was silenced or overexpressed. The gene expression was analyzed and we characterized the impact of IRS2 expression on cell growth, anchorage-independent proliferation and colony formation capacity following the objective of getting a more detailed understanding of the role of IRS2 in HCC.