Estudio de factores genéticos de susceptibilidad en la enfermedad de Parkinson

Abstract

[EN] Parkinson's disease (PD) is a progressive and neurodegenerative. It is characterized by the death of dopaminergic neurons of the substance nigra pars compacta and by the presence of Lewy bodies (LB). 90% of cases are idiopathic forms of multifactorial origin, and the remaining10% are monogenic, mendelians or familiar forms. There are differences in the way that the disease develops, this feature is characteristic of the patient's genetic profile Our goal was to identify genetic susceptibility factors for PD and the evolution to dementia, in Spanish population through a genetic association study of cases and controls. The analized genes are functionally related with: processing of protein, autophagy mechanisms, mitophagy, neurotrophic processes, oxidative stress, lipid and amino acids metabolism, such as methionine and cysteine. The polymorphisms analyzed were: insertions and deletions, SNP (single nucleotide polymorphism) and repeat fragments. This has been done by: allele specific PCR, RFLP (restriction fragment lengh Polimorphism) and capillary electrophoresis, both SNP identification by sequencing to differentiation repeat polymorphisms. The samples came from the DNA bank of the Molecular Genetics Unit of the Institute of Biomedicine of Valencia and IDIVAL (Marqués de Valdecilla Institute of Research). In this work, we have carried out two statistical approaches, first, in a univariate context, evaluating the association of each predictor variable with the response independently by χ2, and secondly by applying a regression method penalized -LASSO- . With this, we have concluded that there is a genetic risk for PD of 73% when the genotype combination is: HTT (rs110501, TT), HSPA8 (rs1461496 GG), DOCK3 (rs4441646 CC) and SNCA REP1 (263 ++). Polymorphisms in genes are involved which relate to: protein whose accumulation and malformation is toxic to the cell, deterioration of autophagic functions and neuronal regeneration.

[ES] La enfermedad de Parkinson (EP) es progresiva y neurodegenerativa. Se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la substancia nigra pars compacta y por la presencia de cuerpos de Lewy (LB). El 90% de los casos corresponden a formas idiopáticas, de origen multifactorial, y el 10% restante a formas monogénicas, mendelianas o familiares. Existe una amplia heterogeneidad en la forma en la que se desarrolla la patología, siendo propia del perfil genético del paciente. Nuestro objetivo ha sido identificar factores genéticos de susceptibilidad a EP y a la evolución a demencia, en población española, mediante un estudio de asociación genética de casos y controles. Los genes analizados se relacionan funcionalmente con: procesamiento de proteínas, mecanismos de autofagia, mitofagia, procesos neurotróficos, estrés oxidativo, metabolismo lipídico y de aminoácidos, como la metionina y cisteína. También hemos intentado Los polimorfismos analizados han sido: inserciones y deleciones, SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) y fragmentos de repetición. Para ello se han realizado: PCR específicas de alelo, RFLP (restriction fragment lengh polimorphism) y electroforesis capilar, tanto para la identificación de SNP por secuenciación como para la diferenciación de los polimorfismos de repetición. Las muestras provenían del banco de ADN de la Unidad de Genética Molecular, del Instituto de Biomedicina de Valencia y de IDIVAL (Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla). En este trabajo, se han llevado a cabo dos aproximaciones estadísticas, en primer lugar, en un contexto univariante, evaluando la asociación de cada variable predictora con la respuesta de manera independiente por χ2, y en segundo lugar aplicando un método de regresión penalizada –LASSO-. Con ello hemos concluido que existe un riesgo genético de EP del 73% cuando se da la combinación genotípica: HTT (rs110501, TT), HSPA8 (rs1461496, GG), DOCK3 (rs4441646, CC) y SNCA REP1 (263++). Los polimorfismos implicados se encuentran en genes que se relacionan con: proteínas cuyo acumulación y malformación resulta tóxico para la célula, deterioro de las funciones autofágicas y regeneración neuronal.