Búsqueda de las bases genéticas no descritas hasta el momento en la abetalipoproteinemia mediante secuenciación de exoma

Abstract

[EN] The Hipobetalipoproteinemias are a number of rare disorders of lipid metabolism characterized by very low levels of total cholesterol, LDL cholesterol and apolipoprotein B (apoB). Among them we can distinguish Familial Hypobetalipoproteinemia, dominantly inherited, due to mutations in APOB, PCSK9 or ANGPTL3, Abetaliproteinemia, caused by mutations in MTTP gene and caused by recessive inheritance pattern, and Chylomicron Retention Disease produced by mutations in ARA2. However, the percentage of affected individuals where the genetic cause has been identified is very low. Our group has previously identified a family of two affected children by Abetalipoproteinemia and their healthy parents, in which mutations have been ruled mutations in MTTP, APOB, PCSK9 and ANGPTL3 by Sanger sequencing, having no identified the genetic cause. Exome sequencing is a good approach for the study of this family, because the 80% of the Mendelian mutations that produce diseases are founded in the coding regions of the genome. In this work, a pipelines of mass sequencing for the variant calling will be validated. For this purpose the results obtained will be compared against other Sanger sequencing, determining the specificity and sensitivity of the pipelines. Finally visualization tools will be created for different steps of quality control and data presentation.

[ES] Las Hipobetalipoproteinemias son una serie de enfermedades raras del metabolismo lipídico, caracterizadas por niveles de colesterol total, LDLc y apolipoproteina B (apoB) muy bajos. Entre ellas podemos diferenciar la Hipobetalipoproteinemia Familiar, de herencia dominante, debido a mutaciones en APOB, PCSK9 o ANGPTL3, Abetaliproteinemia, originada por mutaciones en el gen MTTP y de herencia recesiva, y la Enfermedad de Retención de Quilomicrones, producida por mutaciones en SARA2. Sin embargo, el porcentaje de individuos afectados en los que se ha identificado la causa genética es muy bajo. Nuestro grupo ha identificado previamente una familia compuesta por dos hijos afectados de Abetalipoproteinemia y sus padres sanos, en los que se han descartado mutaciones en MTTP, APOB, PCSK9 y ANGPTL3 mediante secuenciación Sanger, no habiéndose identificado la causa genética. La secuenciación del exoma representa una buena opción para el estudio de esta familia, ya que, entre otras cosas, el 80% de mutaciones mendelianas se encuentran en las regiones codificantes del genoma. En este trabajo se ha validado la pipeline de secuenciación masiva para el llamado de SNPs. Para ello se compararán los resultados obtenidos con otros de secuenciación Sanger, determinándose la especificidad y sensibilidad de las pipelines. Finalmente se crearán herramientas de visualización para diferentes pasos de control de calidad y presentación de los datos.