Desarrollo de un software para el modelado de los efectos de la hiperglucemia en la actividad bioeléctrica del tejido nervioso del hipocampo

Abstract

[ES] En el presente trabajo final de grado se desarrolla un programa informático en el entorno Matlab®, con su correspondiente interfaz de usuario, que sirve como herramienta para simular el comportamiento eléctrico de una red de neuronas conectadas entre sí mediante sinapsis tanto excitatorias como inhibitorias. Se ha implementado un modelo de neurona de la segunda capa de la corteza entorrinal del hipocampo de cuatro compartimentos: axón, soma, dendritas apicales y dendritas basales. Cada compartimento se rige por un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias no lineales acopladas basadas en el modelo de Hodgkin-Huxley. Las conexiones sinápticas se establecen de forma pseudo-aleatoria según el porcentaje introducido deseado. Como se ha considerado que las conexiones sinápticas existen entre el axón y las dendritas apicales, se han implementado por medio de una corriente sináptica, Isyn, que contribuye al cambio del potencial de membrana de las dendritas apicales como una corriente iónica más. El software de simulación desarrollado se ha utilizado a continuación para estudiar, mediante simulación computacional, los efectos de la hiperglucemia en la actividad bioeléctrica del hipocampo. Para ello, se han realizado una serie de simulaciones variando el número de conexiones excitatorias, inhibitorias, el valor de la conductancia sináptica y de la concentración intracelular de ATP. Posteriormente se ha medido cualitativa y cuantitativamente, mediante un índice creado expresamente para ello, la sincronía de los potenciales de acción de las neuronas del tejido simulado. Estos resultados han ayudado a comprobar el correcto funcionamiento del programa y los efectos que las oscilaciones de ATP producidas por la hiperglucemia de origen diabético tienen en la frecuencia de automaticidad de las neuronas y en la sincronía de la red (precursores ambos de la epilepsia). Así, se ha podido comprobar que al aumentar el número de conexiones excitatorias, la sincronía aumenta y, al aumentar las inhibitorias, disminuye. También, se ha determinado que la conductancia sináptica está directamente relacionada con el valor de la sincronía, pues aumenta proporcionalmente con ésta hasta cierto valor a partir del cual se satura. Por otra parte, se ha comprobado que al aumentar la concentración intracelular de ATP, aumenta la frecuencia de disparo espontáneo de cada neurona, provocando una mayor sincronización y sugiriendo que realmente existe una relación entre la diabetes y la epilepsia. Estas dos enfermedades han sido anteriormente relacionadas por otros estudios experimentales debido a que son dos patologías muy prevalentes que conllevan un importante coste económico.

[EN] In this final degree project, a Matlab software is developed, with its corresponding user interface, to be used as a tool to simulate the electrical behavior of a network of neurons connected to each other by both excitatory and inhibitory synapses. It has been implemented a neuron model of the second layer of the entorhinal cortex with four compartments: axon, soma, apical dendrites and basal dendrites. Each compartment is governed by a system of coupled non-linear ordinary differential equations based on the Hodgkin-Huxley model. Synaptic connections are set pseudo-randomly according to the desired percentage entered. As the synaptic connections have been considered to exist between the axon and the apical dendrites, they have been implemented by a synaptic current, Isyn, which contributes to the change of the membrane potential of the apical dendrites as a further ionic current. The simulation software developed has been used to study, through computer simulation, the effects of hyperglycemia on the bioelectric activity of the hippocampus. For this, a series of simulations have been carried out varying the number of excitatory and inhibitory connections, the value of the synaptic conductance and the intracellular concentration of ATP. Subsequently, the synchronization of the action potentials of the neurons of the simulated tissue has been qualitatively and quantitatively measured with an index specifically designed for that. These results have helped to verify the correct functioning of the program and the effects that the oscillations of ATP produced by diabetic hyperglycemia have on the automaticity of neurons and in the synchrony of the network (both precursors of epilepsy). Thus, it has been shown that increasing the number of excitatory connections, the synchronization increases and, increasing the inhibitory connections, it decreases. Besides, it has been determined that the synaptic conductance is directly related to the value of the synchronicity, since it increases proportionally with this until a certain value from which it is saturated. On the other hand, it has been proven that increasing the intracellular concentration of ATP increases the self-opening frequency of each neuron, provoking a greater synchronization and suggesting that there really is a link between diabetes and epilepsy. These two diseases have been previously linked by other experimental studies because they are two prevalent pathologies that carry a significant economic cost