Desarrollo de un software para el estudio de la influencia de las proteínas transportadoras mitocondriales en la actividad bioeléctrica de los cardiomiocitos

Abstract

[ES] La regulación de calcio intracelular en cardiomiocitos tiene un rol esencial en la fisiología del corazón, debido a su relación directa con la capacidad contráctil de las fibras cardíacas y con su participación en mecanismos de arritmogénesis. Las mitocondrias presentes en los cardiomiocitos tienen una función crucial tanto en la producción de ATP como en la regulación de calcio en el interior de estas células. Sin embargo, actualmente solo unos pocos modelos computacionales de potencial de acción incluyen las mitocondrias. El presente trabajo de fin de grado se centra en el desarrollo de un modelo de potencial de acción que incluya a estos orgánulos, así como de una herramienta informática que permita la simulación computacional en Matlab®. El modelo implementado se adaptó del modelo de mitocondria de linfocitos B de Kim y otros (2012) a miocitos ventriculares de conejo, utilizando los datos experimentales obtenidos en la investigación de Lu y otros (2013). El modelado de las mitocondrias se introdujo en el modelo de potencial de acción de miocito ventricular de conejo de Shannon y otros (2004). Mediante el modelo computacional implementado se realizaron simulaciones en Matlab® en las que se compararon los resultados obtenidos mediante ambos modelos (el modelo inicial que no incluye las mitocondrias y el nuevo modelo que sí incluye las mitocondrias), así como simulaciones en las que se alteraron determinadas corrientes iónicas presentes en la célula con el objetivo de simular alteraciones debidas a intervenciones farmacológicas y/o mutaciones en la célula. Por último, se realizó un análisis de sensibilidad multifactorial de los resultados obtenidos en las diversas simulaciones para determinados biomarcadores de calcio con el objetivo de estudiar la influencia de las mitocondrias en la regulación intracelular de calcio.

[EN] Intracellular calcium regulation in cardiomyocytes has an essential role in the heart physiology, due to its direct relationship with the contractile capacity of the cardiac fibers and its participation in arrithmogenesis mechanism. Cardiomyocyte mitochondria have a crucial function in ATP production and intracellular calcium regulation. However, actually only a few computational models include mitochondria. This thesis is focused on the development of an action potential model that includes these organelles, as well as a computational tool to simulate in Matlab®. The implemented model was adapted from the mitochondria model by Kim y otros (2012) to ventricular rabbit cardiomyocytes, using experimental data by Lu y otros (2013). The mitochondrial formulation was introduced in the action potential model of ventricular rabbit cardiomyocytes by Shannon et al. (2004). We conducted simulations in Matlab® using the implemented computational model. The results obtained using both models (the initial model without mitochondria and the new model with mitochondria) where compared, as well as the results of simulations where some ionic currents where altered to simulate pharmacological interventions and/or effect of mutations. Finally, we did a multifactorial analysis of the results obtained in the simulations for calcium biomarkers in order to study the influence of mitochondria in the intracellular calcium regulation.