Identificación y caracterización de la base genética de la enfermedad de atrofia óptica bilateral asociada a ataxia con difícil diagnóstico

Abstract

[ES] El presente trabajo plantea el estudio genético de una familia formada por dos hermanos varones, actualmente en edad adulta, con un cuadro neurológico detectado desde el primer año de vida, pero de causa desconocida y sin diagnóstico preciso. Los dos progenitores no muestran ningún síntoma de esta enfermedad rara, que consisten en una atrofia óptica bilateral severa y neurodegenerativa desde la infancia, epilepsia, ataxia progresiva (uno de los hermanos presenta movilidad reducida y el otro ya no camina), retraso en la capacidad motora y un aparente retraso mental difícil de caracterizar debido a los problemas visuales asociados a la enfermedad. Ambos pacientes han sido estudiados desde niños por diversos servicios de pediatría de diferentes hospitales y han sido sometidos a varias pruebas ya en edad adulta, sin poder determinar un diagnóstico específico. El objetivo de este trabajo es la búsqueda e identificación de la causa genética de esta patología, con la finalidad de ofrecer un diagnóstico preciso, y caracterizar la fisiopatología de la enfermedad que padecen ambos hermanos. Para ello, se ha realizado un análisis genómico mediante secuenciación de exoma completo, tanto de los pacientes como de sus progenitores. Tras realizar un filtrado y cribado de las variantes identificadas mediante análisis bioinformático, se validarán mediante secuenciación Sanger. Las variantes candidatas validadas serán priorizadas para su estudio funcional según la posible relación con la enfermedad, la frecuencia general en la población y otros análisis que determinen su posible patogenicidad. Además de ello, se llevará a cabo la secuenciación del genoma mitocondrial mediante tecnologías de tercera generación, dada la importancia del mismo en fenotipos neurológicos y enfermedades relacionadas. Estudios funcionales de todas las variantes, en conjunto, permitirán buscar la relación entre el genotipo y el fenotipo observado, describiendo así la base genética responsable de la patología.

[EN] The present work lays out the genetic study of a family formed by two brothers, now adults, with a neurologic clinical profile detected in the age of one year, without a known cause and still without precise diagnosis. Both parents don’t reveal any symptom of this rare illness, which consist of severe neurodegenerative bilateral optic atrophy since childhood, epilepsy, progressive ataxia (one brother has reduced mobility whereas the other can’t walk), gross motor delay and mental retardation difficult to characterise because of the visual problems associated to this illness. Both brothers have been studied since infancy by many paediatricians from different hospitals and also they have subjected to various medical tests in adulthood but they couldn’t determine a specific diagnosis. The objective of this work is to identify and evaluate the genetic cause of this disease, with the purpose of obtaining a precise diagnosis, and to characterise the physiopathology of this rare illness that affects both brothers. In this way, a genomic analysis has been carried out through complete exome sequencing to both patients and the progenitors. After performing variant filtering and screening by bioinformatic analysis, these will be validated by Sanger sequencing. Final validated – candidate variants will be prioritised for their functional study according to their possible relation with the disease, their frequency in population and other analysis that determine their possible pathogenicity. Additionally, the mitochondrial genome will be sequenced by third generation technologies, given the importance of this genetic material in neurological phenotypes and related diseases. Functional studies of these variants will allow for finding the relation between genotype and the observed phenotype, describing the illness’ genetic basis at last.