Abstract:
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[EN] Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder and the most common type of
dementia in the elderly. Its most studied pathological hallmarks are the extracellular amyloidbeta (Aβ) peptide deposits, known as ...[+]
[EN] Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder and the most common type of
dementia in the elderly. Its most studied pathological hallmarks are the extracellular amyloidbeta (Aβ) peptide deposits, known as senile plaques, and the intracellular accumulation of
hyperphosphorylated tau protein forming neurofibrillary tangles, what triggers a progressive
neuronal dysfunction and cell death. These phenomena are accompanied by an increased
production of free radicals, mainly reactive oxygen species (ROS) causing oxidative damage.
Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) has an important role against the oxidative stress
since is the major source of the reducing agent NADPH, providing an important antioxidant
defence.
The aim of this work is to characterize, at a functional, cognitive and biochemical level, a novel
transgenic mouse model with AD-like pathology that overexpresses G6PD in order to ascertain
whether the increase of this antioxidant enzyme activity has benefits on the symptomatology or
pathophysiology of AD.
For that purpose, APP/PSN1/G6PD male and female triple transgenic (3xTg) mice were
compared with wild-type (WT) and APP/PSN1 (2xTg) transgenic mice with AD-like pathology. We
used a cohort of about 12-month mice of these three genotypes to evaluate different functional
parameters: body weight, maximal grip strength, motor coordination and endurance; as well as
cognitive skills through different tests, such as passive avoidance test and Hebb-Williams maze.
After sacrificing these mice and tissue sample collection, G6PD activity and oxidative stress
parameters were measured in cerebral cortex. Additionally, the resting metabolism was
analysed through indirect calorimetry.
We observed that female 3xTg mice performed the overall functional tests better than 2xTg and
WT female mice, while male showed no significant differences between the three genotypes
mice. At the cognitive level, our results shows an improvement in 3xTg mice. However, we did
not find an evident association between these improvements and oxidative stress biomarkers.
Therefore, we discuss its feasible relationship with changes observed in metabolism induced by
G6PD overexpression.
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[ES] La enfermedad de Alzhéimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo y el tipo más común de
demencia en la vejez. Sus características patológicas más estudiadas son los depósitos
extracelulares del péptido beta-amiloide ...[+]
[ES] La enfermedad de Alzhéimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo y el tipo más común de
demencia en la vejez. Sus características patológicas más estudiadas son los depósitos
extracelulares del péptido beta-amiloide (Aβ), conocidos como placas seniles, y la acumulación
de la proteína tau hiperfosforilada, formando ovillos neurofibrilares, que desencadena de forma
progresiva una disfunción neuronal y muerte celular. Estos fenómenos van a acompañados por
un aumento en la producción de radicales libres, principalmente especies reactivas del oxígeno
(ROS) provocando un daño oxidativo. La glucosa-6-fofato deshidrogenasa (G6PD) tiene una
función importante contra el daño oxidativo ya que es la mayor fuente del agente reductor
NADPH, proporcionando una defensa antioxidante.
El objetivo de este trabajo es caracterizar, a nivel funcional, cognitivo y bioquímico, un nuevo
modelo murino transgénico para la enfermedad de Alzhéimer que sobreexpresa G6PD para
comprobar si el incremento en la actividad de este enzima antioxidante tiene beneficios en la
sintomatología o fisiopatología del Alzhéimer.
Para ello, se compararon ratones machos y hembras triples transgénicos APP/PSN1/G6PD (3xTg)
con la cepa silvestre o wild-type (WT) y ratones dobles transgénicos APP/PSN1 (2xTg) como
modelo de la EA. Se utilizó una cohorte de ratones de unos 12 meses de edad de los tres
genotipos para evaluar diferentes parámetros funcionales: peso corporal, fuerza máxima de
agarre, coordinación motora y resistencia; así como aptitudes cognitivas mediante diferentes
tests, como el test de evitación pasiva o el laberinto de Hebb-Williams. Tras el sacrificio de los
ratones y la recogida de muestras de tejido, se determinó la actividad de G6PD y parámetros de
estrés oxidativo. Adicionalmente, se analizó el metabolismo en reposo mediante calorimetría
indirecta.
A nivel funcional, observamos que las hembras 3xTg realizaron las pruebas funcionales mejor
que las hembras 2xTg y WT, mientras que los machos no muestran diferencias significativas
entre los tres genotipos. A nivel cognitivo, los resultados también reflejan una mejora en los
ratones 3xTg. Sin embargo, no encontramos una asociación entre estas mejoras con los
biomarcadores de estrés oxidativo. Por tanto, se discute su posible relación con cambios
observados en el metabolismo inducidos por la sobreexpresión de G6PD.
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