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Análisis transcriptómico del espliceosoma en tejido cardíaco de pacientes con insuficiencia cardiaca. Relación con la función ventricular

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Análisis transcriptómico del espliceosoma en tejido cardíaco de pacientes con insuficiencia cardiaca. Relación con la función ventricular

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dc.contributor.advisor García Gimeno, María Adelaida es_ES
dc.contributor.advisor Rosello Lleti, Esther es_ES
dc.contributor.advisor Portoles Sanz, Manuel es_ES
dc.contributor.author Botey Bataller, Francisco Javier es_ES
dc.date.accessioned 2019-09-03T10:48:51Z
dc.date.available 2019-09-03T10:48:51Z
dc.date.created 2019-07-22
dc.date.issued 2019-09-03 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10251/124856
dc.description.abstract [ES] La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome multifactorial cuya incidencia y prevalencia han aumentado en los últimos años. Sus principales etiologías, la miocardiopatía isquémica y la miocardiopatía dilatada aún no tienen un tratamiento específico. Por ello, existe la necesidad de estudiar nuevas estrategias y tratar de conocer los mecanismos moleculares de este síndrome. Algunos procesos moleculares han sido demostrados como alterados en la IC anteriormente, sin embargo, pocos son los estudios que ahondan en el posible papel del splicing y la maquinaria molecular que lo lleva a cabo, el espliceosoma. El espliceosoma es un complejo formado por proteínas y ARN que cataliza la eliminación de intrones del ARN premensajero (preARNm) y el empalme de exones codificantes para producir ARNm maduros. Una serie de ribonucleoproteínas nucleares pequeñas(snRNP), U1, U2, U5 y U4/U6, se ensamblan al sustrato de preARNm junto con otro tipo de proteínas para formar el espliceosoma. Se trata, por lo tanto, de una estructura importante implicada en la transcripción de genes. Este proceso ocurre de manera secuencial, siguiendo las fases de ensamblaje, activación, reacción de splicing y desensamblaje. Para el estudio de este complejo, identificamos y estudiamos 71 genes presentes en la formación del complejo. Estas moléculas son las formadoras de los cinco complejos snRNP. El estudio se realizó mediante un análisis transcriptómico por RNAseq, se analizaron los niveles de expresión de ARNm de los genes seleccionados en corazones explantados de pacientes con miocardiopatía isquémica y dilatada e individuos control. Comparando los resultados obtenidos en las dos etiologías, miocardiopatía isquémica y miocardiopatía dilatada, con los obtenidos en individuos control, hemos obtenido un total de 11 genes desregulados en IC: HNRPA, TET1, U2AF2, SF3A1, SF3A2, DDX46, PPIH, Prpf8, SNRNP200, BUD31 y RBM22; confirmando que la maquinaria del espliceosoma se encuentra alterada en este síndrome. Además, hemos visto que el proceso está alterado en tres de sus cuatro fases, ensamblaje, activación y reacción de splicing, siendo la fase de ensamblaje la más alterada, incluyendo los genes HNRPA, TET1, U2AF2, SF3A1, SF3A2 y DDX46. De los cinco complejos U estudiados, U2 presenta la mayor proporción de genes alterados en IC (U2AF2, SF3A1, SF3A2 y DDX46). En U5 sus dos genes principales, PRPF8 y SNRNP200 se encuentran infraexpresados en IC y en Prp19 BUD31 y RBM22 aumentan su expresión. Nuestros datos demuestran la existencia de modificaciones en la maquinaria molecular del espliceosoma durante insuficiencia cardiaca que podrían explicar alteraciones en la expresión de genes implicados en la contracción cardiaca. es_ES
dc.description.abstract [EN] Heart failure (HF) is a multifactorial syndrome whose incidence and prevalence has increased in recent years. Its main etiologies, ischemic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy do not yet have a specific treatment. Therefore, there is a need to study new strategies and try to understand the molecular mechanisms of this syndrome. Some molecular processes have been shown to be altered in HF before, however, few studies delve into the possible role of splicing and the molecular machinery that performs it, the spliceosome. The spliceosome is a complex made up of proteins and RNA that catalyzes the removal of intronsfrom pre-messenger RNA (premRNA) and splicing coding exonsto produce mature mRNAs. A series of small nuclear ribonucleoproteins (snRNP), U1, U2, U5 and U4/U6 are assembled to the premRNA substrate along with other types of proteins to form the spliceosome. It is therefore an important structure involved in gene transcription. This process occurs sequentially, following the assembly, activation, splicing reaction, and disassembly phases. For the study of this complex, we identified and studied 71 genes present in the formation ofthe complex. These molecules are the formators of the five snRNP complexes. The study was conducted using a transcriptomic analysis by RNAseq, the mRNA expression levels of the selected genes were analyzed in explanted hearts of patients with ischemic and dilated cardiomyopathy and control individuals. Comparing the results obtained in the two etiologies, ischemic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy, with those obtained in control individuals, we have obtained a total of 11 deregulated genes in IC: HNRPA, TET1, U2AF2, SF3A1, SF3A2, DDX46, PPIH, Prpf8, SNRNP200, BUD31 and RBM22;confirming that the spliceosome machinery is altered in this syndrome. In addition, we have seen that the process is altered in three of its four phases, assembly, activation and splicing reaction, with the assembly phase being the most altered, including the HNRPA, TET1, U2AF2, SF3A1, SF3A2 and DDX46 genes. Of the five U complexes studied, U2 has the highest proportion of altered genes in IC (U2AF2, SF3A1, SF3A2, and DDX46). In U5 its two main genes, PRPF8 and SNRNP200 are underexpressed in IC and in Prp19, BUD31 and RBM22 increase their expression. Our data demonstrate changes in the molecular machinery of the spliceosome during heart failure that could explain alterations in the expression of genes involved in cardiac contraction. es_ES
dc.format.extent 29 es_ES
dc.language Español es_ES
dc.publisher Universitat Politècnica de València es_ES
dc.rights Reserva de todos los derechos es_ES
dc.subject Insuficiencia cardiaca es_ES
dc.subject miocardiopatía isquémica es_ES
dc.subject miocardiopatía Dilatada es_ES
dc.subject Espliceosoma es_ES
dc.subject splicing es_ES
dc.subject transcriptómica es_ES
dc.subject ribonucleoproteínas es_ES
dc.subject RNAseq es_ES
dc.subject Heart Failure es_ES
dc.subject Ischemic cardiomyopathy es_ES
dc.subject Dilated cardiomyopathy es_ES
dc.subject Spliceosome es_ES
dc.subject Transcriptomics es_ES
dc.subject Ribonucleoproteins es_ES
dc.subject.classification BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR es_ES
dc.subject.other Grado en Biotecnología-Grau en Biotecnologia es_ES
dc.title Análisis transcriptómico del espliceosoma en tejido cardíaco de pacientes con insuficiencia cardiaca. Relación con la función ventricular es_ES
dc.type Proyecto/Trabajo fin de carrera/grado es_ES
dc.rights.accessRights Cerrado es_ES
dc.contributor.affiliation Universitat Politècnica de València. Departamento de Biotecnología - Departament de Biotecnologia es_ES
dc.contributor.affiliation Universitat Politècnica de València. Escuela Técnica Superior de Ingeniería Agronómica y del Medio Natural - Escola Tècnica Superior d'Enginyeria Agronòmica i del Medi Natural es_ES
dc.description.bibliographicCitation Botey Bataller, FJ. (2019). Análisis transcriptómico del espliceosoma en tejido cardíaco de pacientes con insuficiencia cardiaca. Relación con la función ventricular. http://hdl.handle.net/10251/124856 es_ES
dc.description.accrualMethod TFGM es_ES
dc.relation.pasarela TFGM\111759 es_ES


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