Resumen:
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[ES] La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome multifactorial cuya incidencia y
prevalencia han aumentado en los últimos años. Sus principales etiologías, la miocardiopatía
isquémica y la miocardiopatía dilatada aún ...[+]
[ES] La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome multifactorial cuya incidencia y
prevalencia han aumentado en los últimos años. Sus principales etiologías, la miocardiopatía
isquémica y la miocardiopatía dilatada aún no tienen un tratamiento específico. Por ello,
existe la necesidad de estudiar nuevas estrategias y tratar de conocer los mecanismos
moleculares de este síndrome. Algunos procesos moleculares han sido demostrados como
alterados en la IC anteriormente, sin embargo, pocos son los estudios que ahondan en el
posible papel del splicing y la maquinaria molecular que lo lleva a cabo, el espliceosoma. El
espliceosoma es un complejo formado por proteínas y ARN que cataliza la eliminación de
intrones del ARN premensajero (preARNm) y el empalme de exones codificantes para
producir ARNm maduros. Una serie de ribonucleoproteínas nucleares pequeñas(snRNP), U1,
U2, U5 y U4/U6, se ensamblan al sustrato de preARNm junto con otro tipo de proteínas para
formar el espliceosoma. Se trata, por lo tanto, de una estructura importante implicada en la
transcripción de genes. Este proceso ocurre de manera secuencial, siguiendo las fases de
ensamblaje, activación, reacción de splicing y desensamblaje. Para el estudio de este
complejo, identificamos y estudiamos 71 genes presentes en la formación del complejo. Estas
moléculas son las formadoras de los cinco complejos snRNP. El estudio se realizó mediante
un análisis transcriptómico por RNAseq, se analizaron los niveles de expresión de ARNm de
los genes seleccionados en corazones explantados de pacientes con miocardiopatía
isquémica y dilatada e individuos control. Comparando los resultados obtenidos en las dos
etiologías, miocardiopatía isquémica y miocardiopatía dilatada, con los obtenidos en
individuos control, hemos obtenido un total de 11 genes desregulados en IC: HNRPA, TET1,
U2AF2, SF3A1, SF3A2, DDX46, PPIH, Prpf8, SNRNP200, BUD31 y RBM22; confirmando que la
maquinaria del espliceosoma se encuentra alterada en este síndrome. Además, hemos visto
que el proceso está alterado en tres de sus cuatro fases, ensamblaje, activación y reacción
de splicing, siendo la fase de ensamblaje la más alterada, incluyendo los genes HNRPA, TET1,
U2AF2, SF3A1, SF3A2 y DDX46. De los cinco complejos U estudiados, U2 presenta la mayor
proporción de genes alterados en IC (U2AF2, SF3A1, SF3A2 y DDX46). En U5 sus dos genes
principales, PRPF8 y SNRNP200 se encuentran infraexpresados en IC y en Prp19 BUD31 y
RBM22 aumentan su expresión. Nuestros datos demuestran la existencia de modificaciones
en la maquinaria molecular del espliceosoma durante insuficiencia cardiaca que podrían
explicar alteraciones en la expresión de genes implicados en la contracción cardiaca.
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[EN] Heart failure (HF) is a multifactorial syndrome whose incidence and prevalence has
increased in recent years. Its main etiologies, ischemic cardiomyopathy and dilated
cardiomyopathy do not yet have a specific ...[+]
[EN] Heart failure (HF) is a multifactorial syndrome whose incidence and prevalence has
increased in recent years. Its main etiologies, ischemic cardiomyopathy and dilated
cardiomyopathy do not yet have a specific treatment. Therefore, there is a need to study
new strategies and try to understand the molecular mechanisms of this syndrome. Some
molecular processes have been shown to be altered in HF before, however, few studies delve
into the possible role of splicing and the molecular machinery that performs it, the
spliceosome. The spliceosome is a complex made up of proteins and RNA that catalyzes the
removal of intronsfrom pre-messenger RNA (premRNA) and splicing coding exonsto produce
mature mRNAs. A series of small nuclear ribonucleoproteins (snRNP), U1, U2, U5 and U4/U6
are assembled to the premRNA substrate along with other types of proteins to form the
spliceosome. It is therefore an important structure involved in gene transcription. This
process occurs sequentially, following the assembly, activation, splicing reaction, and
disassembly phases. For the study of this complex, we identified and studied 71 genes
present in the formation ofthe complex. These molecules are the formators of the five snRNP
complexes. The study was conducted using a transcriptomic analysis by RNAseq, the mRNA
expression levels of the selected genes were analyzed in explanted hearts of patients with
ischemic and dilated cardiomyopathy and control individuals. Comparing the results
obtained in the two etiologies, ischemic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy, with
those obtained in control individuals, we have obtained a total of 11 deregulated genes in IC:
HNRPA, TET1, U2AF2, SF3A1, SF3A2, DDX46, PPIH, Prpf8, SNRNP200, BUD31 and
RBM22;confirming that the spliceosome machinery is altered in this syndrome. In addition,
we have seen that the process is altered in three of its four phases, assembly, activation and
splicing reaction, with the assembly phase being the most altered, including the HNRPA,
TET1, U2AF2, SF3A1, SF3A2 and DDX46 genes. Of the five U complexes studied, U2 has the
highest proportion of altered genes in IC (U2AF2, SF3A1, SF3A2, and DDX46). In U5 its two
main genes, PRPF8 and SNRNP200 are underexpressed in IC and in Prp19, BUD31 and RBM22
increase their expression. Our data demonstrate changes in the molecular machinery of the
spliceosome during heart failure that could explain alterations in the expression of genes
involved in cardiac contraction.
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