Acortamiento telomérico en la miocardiopatía isquémica. Papel del estrés oxidativo

Abstract

[ES] La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome multifactorial que conlleva alteraciones de la contracción ventricular y dilatación de las cavidades cardíacas causando una elevada morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. Este trabajo se centra en la causa etiológica más importante de la IC, la miocardiopatía isquémica (MCI). Diferentes estudios han descrito que los defectos teloméricos tienen un papel importante en las cardiomiopatías. Los telómeros son estructuras heterocromáticas que se encuentran en los extremos de los cromosomas y su principal función es protegerlos de su degradación. Tanto la homeostasis telomérica (acortamiento, mantenimiento y reparación) como el estrés oxidativo juegan un papel determinante en la regulación de la longitud telomérica, necesaria para la correcta función de las células del tejido cardíaco. A pesar de ello, las moléculas implicadas en estos procesos han sido poco estudiadas en la IC. Por ello, en el presente estudio se analizaron diferentes moléculas implicadas en la homeostasis telomérica y el estrés oxidativo en muestras de corazones explantados procedentes de pacientes con MCI y corazones sanos (CNT). Además, se analizaron las posibles alteraciones en la longitud telomérica y su relación con el estrés oxidativo. Un total de 18 genes relacionados con la homeostasis telomérica y el estrés oxidativo fueron identificados como alterados en pacientes con MCI. Se encontraron alteraciones en genes relacionados con el acortamiento telomérico (SP100 FC= -1,36; P <0.05, ZBTB48 FC= 2.22; P <0.01 y HNRNPU FC= -1,19; P <0.01), el mantenimiento de los telómeros (SMUG1 FC=1.36; P <0.05, HSP90AB1 FC= -1,30; P <0.05, PTGES3 -1,30; P <0.05, TNKS FC=-1,30; P <0.05 ,TNKS2 -1,27; P <0.01, TINF2 FC= -1,26; P <0.05 y TERF2IP FC=1.34 ; P <0.05), la reparación del ADN en los telómeros (RAD50 FC=1.19; P <0.05 y RAD51D FC=1.53; P <0.05) , enzimas antioxidantes (SOD1 FC= 1,29; P<0.05, SOD2 FC=-1,27; P< 0.05, SOD3 FC=1,60; P<0.01, CAT FC=1,5; P<0.05, GPX3 FC=- 1,39; P<0.05 y PRDX6 FC=-1,32; P<0.01) y fosfatasas (NUDT18 FC=2,03; P<0.05). No se encontraron diferencias significativas entre la longitud telomérica de pacientes con MCI en comparación con el grupo control (FC=1,37; P= 0,541). En conclusión, este trabajo muestra la existencia de alteraciones en moléculas implicadas en la homeostasis telomérica y el estrés oxidativo en corazones de pacientes con MCI. No obstante, no se observaron alteraciones en la longitud telomérica en comparación con el grupo CNT, lo que podría indicar que es el daño persistente en el ADN y no el acortamiento telomérico, lo que induce a las células del tejido cardíaco a una disfunción cardíaca.

[EN] Heart failure (HF) is a multifactorial syndrome carrying alteration in ventricular contraction and dilated heart cavities causing hight morbilty and mortality in developed countries. In this study, we will be focus on the most important etiology of HF, ischemic cardiomyopathy (ICM). Different studies have been described that telomere deffects play an important role in cardiomyopathies. Telomeres are heterochromatin structures found at the ends of chromosomes and their main function is to protect them from their degradation. Both telomere homeostasis (shortening, maintenance and repair) and oxidative stres play a determining role in the regulation of telomere lenght, necessary for the proper function of cells in cardiac tissue. on telomere lenght regulation. Despite this, the molecules involved in these processes have been little studied in HF. Therefore, in the present study, different molecules involved in telomeric homeostasis and oxidative stress were analyzed in samples of explanted hearts from patients with MCI and healthy hearts (CNT). Also, will be analyzed possible alterations on telomere lenght and his relation with oxidative stress. A total of 18 genes related to telomere homeostasis and oxidative stress were indetified as altered in patients with MCI. Alterations were found in genes related to telomere shortening (SP100 FC= -1,36; P <0.05, ZBTB48 FC= 2.22; P <0.01 y HNRNPU FC= -1,19; P <0.01), maintenance of telomeres (SMUG1 FC=1.36; P <0.05, HSP90AB1 FC= -1,30; P <0.05, PTGES3 -1,30; P <0.05, TNKS FC=-1,30; P <0.05 ,TNKS2 -1,27; P <0.01, TINF2 FC= -1,26; P <0.05 y TERF2IP FC=1.34 ; P <0.05), DNA repair in telomeres (RAD50 FC=1.19; P <0.05 y RAD51D FC=1.53; P <0.05) antioxidant enzymes (SOD1 FC= 1,29; P<0.05, SOD2 FC=-1,27; P< 0.05, SOD3 FC=1,60; P<0.01, CAT FC=1,5; P<0.05, GPX3 FC=-1,39; P<0.05 y PRDX6 FC=-1,32; P<0.01) and phosphatases (NUDT18 FC=2,03; P<0.05). No significant differences were found between the telomeric length of patients with MCI compared to the control group (FC = 1.37; P = 0.541). In conclusion, this work shows the existence of alterations in molecules involved in telomeric homeostasis and oxidative stress in hearts of patients with MCI. However, no alterations in telomeric length were observed compared to the CNT group, which could indicate that it is persistent DNA damage and not telomeric shortening, which induces cardiac tissue cells to cardiac dysfunction.