Caracterización de dos mutaciones de TrkA presentes en diferentes tipos de cáncer

Abstract

[ES] TrkA es un receptor tirosina quinasa que pertenece a la familia de receptores Trk. Dicho receptor se encuentra principalmente en el sistema nervioso periférico, donde participa en el desarrollo y la supervivencia de las neuronas simpáticas y sensoriales. Además, también se encarga del desarrollo de las neuronas colinérgicas del sistema nervioso central y desempeña un papel importante en algunos tejidos no neurales, participando tanto en el desarrollo de células B como en el desarrollo cardíaco y vascular, entre otras funciones. Sin embargo, TrkA no solo resulta interesante por todas las funciones que tiene, sino también por su implicación en el cáncer. Originalmente, TrkA se aisló de un carcinoma de colon, aunque también ha aparecido en carcinomas papilares tiroideos y en casos de leucemia mieloide aguda. En estos cánceres, se puede observar una activación constitutiva del receptor, generalmente por fusiones de su dominio quinasa con el dominio extracelular de otras proteínas. No obstante, también se han descrito algunos casos en los que mutaciones puntuales en el dominio extracelular de TrkA inducen la transformación maligna de las células. Recientemente, en pacientes de diferentes tipos de cáncer se han detectado dos mutaciones distintas en el dominio extracelular de TrkA (S326C y R347C). La primera mutación (S326C) se ha detectado en un caso de cáncer de pulmón, mientras que la segunda (R347C), se ha detectado en un caso de cáncer de ciego del intestino grueso, otro de colon y en un caso de rabdomiosarcoma (cáncer del músculo estriado). Ambas mutaciones cambian un residuo por una cisteína y la forma en que estas mutaciones influyen en la activación de TrkA se desconoce. El objetivo de este trabajo es caracterizar dichas mutaciones, utilizando su expresión en células HeLa, y determinar cómo influyen estas en el desarrollo tumoral.

[EN] TrkA is a tyrosine kinase receptor that belongs to the Trk family of receptors. This receptor is found mainly in the peripheral nervous system, where it participates in the development and survival of sympathetic and sensory neurons. In addition, it is also responsible for the development of cholinergic neurons of the central nervous system and plays an important role in some non-neural tissues, participating both in the development of B cells and in cardiac and vascular development, among other functions. However, TrkA is not only interesting for all the functions it has, but also for its involvement in cancer. TrkA was originally isolated from colon carcinoma, although it has also appeared in papillary thyroid carcinomas and in cases of acute myeloid leukemia. In these cancers, a constitutive activation of the receptor can be observed, generally by fusions of its kinase domain with the extracellular domain of other proteins. However, some cases have also been described in which point mutations in the TrkA extracellular domain induce malignant transformation of cells. Recently, two different mutations in the TrkA extracellular domain (S326C and R347C) have been detected in patients with different types of cancer. The first mutation (S326C) has been detected in a case of lung cancer, while the second one (R347C) has been detected in a case of caecum cancer, in a case of colon cancer and in a case of rhabdomyosarcoma (striated muscle cancer). Both mutations exchange a residue for a cysteine and the way in which these mutations influence TrkA activation is unknown. The objective of this work is to characterize these mutations, using their expression in Hela cells, and to determine how they influence tumor development.