Loss of expression of muscleblind-like 1 (MBNL1) promotes doxorubicin resistance through BIN1/c-MYC/PARP1 axis regulation in triple negative breast cancer

Abstract

[ES] El subtipo triple negativo representa el 10-20% de los casos de cáncer de mama. Como consecuencia de su fenotipo molecular particular y la ausencia de dianas moleculares, la quimioterapia citotóxica es la única posibilidad para el tratamiento para estas pacientes. A pesar de que algunas de ellas responden a la terapia, la mayoría de las mujeres presentan un mal pronóstico debido a la quimioresistencia, lo cual conduce al desarrollo de metástasis y la recaída de la enfermedad. Por esta razón, resulta urgente proporcionar a las pacientes de cáncer de mama triple negativo un tratamiento más personalizado y efectivo. En el presente trabajo, describimos el papel de MBNL1 en la regulación de la respuesta a la doxorrubicina en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo. Nuestros resultados revelan que la pérdida de expresión de MBNL1 promueve la resistencia a doxorrubicina, mientras que, por el contrario, su sobreexpresión conduce a una mayor sensibilidad a esta droga mediante dos principales mecanismos: por una parte, la regulación de los transportadores ABC y, por otra, la modulación del eje BIN1/c- MYC/PARP1. Nuestro estudio confirma por primera vez en cáncer que MBNL1 regula la expresión del supresor de tumores, BIN1, el cual se relaciona con la respuesta a doxorrubicina en cáncer de mama triple negativo a través de la modulación de c-MYC y PARP1. Así, demostramos que MBNL1 es capaz de controlar el eje BIN1/c- MYC/PARP1, afectando a la respuesta a doxorrubicina cáncer de mama triple negativo. Además, validamos MBNL1 y BIN1 como biomarcadores de pronóstico en pacientes de cáncer de mama triple negativo.

[EN] Triple Negative Breast Cancer represents around 10-20% of breast cancer cases. As a consequence of its particular molecular phenotype and the absence of well-defined molecular targets, cytotoxic chemotherapy remains as the unique possibility of treatment. Even though some patients respond, most of women have a poor prognosis due to chemoresistance, which leads to metastasis development and disease relapse, why it is urgent to provide patients a successful and personalized therapy. Herein, we describe the role of MBNL1 in regulating doxorubicin response in triple negative breast cancer cell lines. Our results demonstrate that loss of MBNL1 promotes doxorubicin resistance whereas, on the contrary, MBNL1 overexpression drives cell sensitivity to this drug through two main mechanisms: on the one hand, the regulation of ABC transporters, and, on the other hand, by modulation of BIN1/c-MYC/PARP1 axis. We confirm for the first time in cancer that MBNL1 regulates the expression of the tumor suppressor, BIN1, which is further related to doxorubicin response in triple negative breast cancer cells by modulating c-MYC and PARP1. Additionally, we demonstrate that MBNL1 controls BIN1/c-MYC/PARP1 axis, thus affecting to doxorubicin response in triple negative breast cancer. Moreover, we also validate MBNL1 and BIN1 as prognosis biomarkers in triple negative breast cancer patients.