Estudio de la infiltración eosinofílica en la lesión aterosclerótica de ratones Apoe-/- inducida por dieta hipercolesterolémica

Abstract

[ES] La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por disfunción endotelial, acumulación de lípidos en las paredes arteriales e infiltración de células inflamatorias y constituye la principal base patológica de las enfermedades cardiovasculares (ECV). La inflamación sistémica de bajo grado juega un papel importante en el desarrollo del proceso aterosclerótico, estando presente en todas las etapas de la aterogénesis, donde participan una gran variedad de células inflamatorias. Se ha estudiado la implicación de varias poblaciones leucocitarias en la aterosclerosis; sin embargo, el papel de los eosinófilos en este proceso todavía no se conoce en profundidad. Este subtipo leucocitario expresa constitutivamente el receptor transmembrana CCR3, el cual interactúa con eotaxina-1/CCL11, una quimiocina con propiedades quimioatrayentes para eosinófilos que señaliza de forma exclusiva a través de este receptor. Se han encontrado niveles elevados tanto de CCR3 como de eotaxina-1/CCL11 en placas ateroscleróticas humanas, aparentemente independiente de su acción sobre los eosinófilos. En base a estos datos, en el presente estudio, y con el objetivo de aclarar el papel de los eosinófilos y el eje CCR3/CCL11 en esta patología metabólica, se emplearon ratones deficientes en la apolipoproteína E (apoE¿/¿) de dos meses de edad, sometidos o no a una dieta hipercolesterolémica durante dos meses adicionales para llevar a cabo el estudio de la infiltración de eosinófilos en la lesión aterosclerótica de este modelo animal. En primer lugar, se observó que en aquellos ratones alimentados con una dieta aterogénica el grado de lesión aterosclerótica era mucho mayor que el presente en el grupo control, corroborando que una dieta rica en grasas dieta induce la formación de complejas placas de ateroma. Así mismo, se encontraron niveles plasmáticos significativamente más altos de eotaxina-1/CCL11 y del porcentaje de leucocitos circulantes que expresan CCR3 en aquellos ratones apoE¿/¿ sometidos a una dieta rica en grasas frente a aquellos sometidos a dieta control. Este mayor porcentaje de células CCR3+ se debió al aumento del número de eosinófilos circulantes, ya que el porcentaje de basófilos y de mastocitos progenitores circulantes permaneció sin cambios en ambos grupos. Estos mismos resultados se obtuvieron cuando se realizó el estudio inmunofenotípico en la médula ósea. Finalmente, se detectó un mayor número de eosinófilos infiltrados en las válvulas sigmoideas aórticas en ratones con dieta aterogénica frente al grupo control. Por tanto, podemos concluir que quizás los eosinófilos y el eje CCR3/CCL11 puedan participar en la aterogénesis. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para evaluar el papel de esta población leucocitaria en el desarrollo del proceso aterosclerótico.

[EN] Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease characterized by endothelial dysfunction, lipid accumulation in the arterial wall and infiltration of inflammatory cells which constitutes the main pathological basis of cardiovascular diseases. Low-grade systemic inflammation plays an important role in the development of the atherosclerotic process, being present in all stages of atherogenesis. The involvement of several leukocyte populations in atherosclerosis has been widely studied. However, the role of eosinophils in this process remains unclear. This leukocyte subtype constitutively expresses the CCR3 transmembrane receptor, which interacts with eotaxin-1/CCL11, a chemokine with eosinophil chemoattractant properties that signals exclusively through this receptor. Elevated levels of both CCR3 and eotaxin-1/CCL11 have been found in human atherosclerotic plaques. In order to clarify the role of eosinophils and the CCR3/CCL11 axis in this cardiovascular disease, in the present study, two-months mice deficient in apolipoprotein E (apoE¿/¿) were used. Animals were fed or not with an hypercholesterolemic diet for two additional months to study the infiltration of eosinophils in the atherosclerotic lesion. First, a greater atherosclerotic lesion was observed when animals were fed with an atherogenic diet than with a control diet. Thus corroborating that a high-fat diet induces the formation of complex atheroma plaques. Likewise, significantly higher plasma levels of eotaxin-1/CCL11 and percentage of circulating CCR3 expressing leukocytes were found in apoE¿/¿ mice subjected to a high-fat diet than those fed with a control diet. This higher percentage of CCR3+ cells was due to the increased numbers of circulating eosinophils since the percentage of basophils and circulating progenitor mast cells remained unchanged in both groups. Similar results were obtained when the immunophenotypic study was performed in the bone marrow. Notably, a greater number of infiltrated eosinophils in the aortic sigmoid valves was detected in mice subjected to an atherogenic diet than those found in the control group. Therefore, it seems that eosinophils and the CCR3/CCL11 axis might participate in the atherogenic process. However, additional studies are required to investigate the exact role of this leukocyte population in atherosclerosis lesion development.