Estudio de las alteraciones de la vía WNT en la miocadiopatía arritmogénica

Abstract

[ES] La miocardiopatía arritmogénica (MCA) se trata de una patología cardíaca rara (1/5000) en la población. En ésta ocurre una sustitución del miocardio por tejido fibroadiposo, siendo una de las causas más comunes de muerte súbita (MS) en personas de ≤35 años. Las mutaciones causales de esta enfermedad se heredan de forma autosómica dominante y frecuentemente se encuentran en genes desmosómicos. Es por ello que los estudios realizados se han centrado en familias, en las cuales se han identificados los miembros con riesgo de sufrirla. La vía Wnt en su forma canónica contribuye de manera importante en el desarrollo. Wnt regula la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β), que a su vez regula β-catenina y γ-catenina. β-catenina presenta una doble función, como molécula reguladora y como proteína estructural en uniones compuestas. En condiciones normales estas proteínas se encuentran en bajas concentraciones en el citosol debido a su continua degradación, pero la vía Wnt aumenta su concentración y promueve el transporte nuclear para mantener los niveles fisiológicos. Se ha observado en el fenotipo de la MCA, una supresión de la señalización de la vía Wnt. Sin embargo, todavía no se sabe hasta qué punto las interacciones nucleares entre β-catenina y γ-catenina son responsables de la patogenia de la enfermedad. El objetivo del presente trabajo ha sido el estudio del estado de la vía Wnt en la MCA. Para ello, se han valorado las concentraciones de las principales proteínas de la vía Wnt en tejido miocárdico procedente de autopsias de fallecidos súbitamente por MCA o bien por causas no cardiacas como grupo control. También se han estudiado muestras procedentes de corazones explantados de pacientes y controles (otras miocardiopatías). Para ello, se han realizado inmunoblots con proteínas obtenidas de tejido miocárdico de tres grupos: controles (enfermedades distintas a la MCA), ventrículos afectados y ventrículos sin afectación macroscópica de pacientes con MCA. Los resultados del presente trabajo permitirán identificar el grado de afectación de esta vía en tejido miocárdico en la MCA.

[EN] Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is a rare cardiac pathology (1/5000) in the population. In this pathology, a substitution of the myocardium by fibroadipose tissue occurs, this is one of the most common causes of sudden death (SD) in people aged ≤35 years. The causal mutations of this disease are inherited in an autosomal dominant manner and are often found predominantly in desmosomal genes. That is why the studies carried out have focused on families in which the members at risk of suffering from it have been identified. The Wnt pathway in its canonical form contributes to the development importantly. Wnt regulates glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β), which regulates β-catenin and γ-catenin. βcatenin presents a dual function as a regulatory molecule and as a structural protein in composite junctions. In normal conditions, these proteins are found in low concentrations in the cytosol through their continued degradation, but the Wnt pathway increases their concentration and promotes nuclear transport to keep the physiologic levels. It has been observed in the ACM phenotype a suppression in the signalling of the Wnt pathway. However, the extent to which the nuclear interactions between β-catenin and γ-catenin are responsible for the pathogenicity of the disease is still not known. The objective of the present work has been the study of the status of the Wnt pathway in the ACM. For that, the concentrations of the main proteins of the Wnt pathway in the myocardial tissue from autopsies of those who died suddenly due to ACM or due to non-cardiac causes as a control group have been valued. Samples from explanted hearts of patients and controls (other cardiomyopathies) have also been studied. For this, immunoblots have been performed with proteins obtained from myocardial tissue in three groups: controls (diseases other than ACM), affected ventricles, and ventricles without macroscopic involvement of patients with ACM. The results of the present work would allow us to identify the grade of affectation of this pathway in the myocardial tissue in the ACM.