Estudio del eje CCL11/CCR3 en la lesión aterosclerótica de ratones apoE-/- inducida por dieta hipercolesterolémica.

Abstract

[ES] La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica que se caracteriza por la acumulación de lípidos en la capa íntima de las arterias e infiltración de células inflamatorias, y constituye la principal base fisiopatológica de las enfermedades cardiovasculares (ECVs). Se ha descrito la importancia de varias poblaciones leucocitarias, especialmente macrófagos y linfocitos T, en este proceso inflamatorio; sin embargo, el papel de los eosinófilos sobre el proceso aterosclerótico aún no se conoce con exactitud. La migración de eosinófilos hacia el foco inflamatorio está regulado principalmente por eotaxina-1/CCL11, una quimiocina que señaliza preferentemente a través del receptor CCR3 cuya expresión más relevante y elevada se observa en la población eosinofílica. En estudios preliminares no publicados y llevados a cabo por nuestro grupo de investigación, se han detectado niveles circulantes significativamente elevados de eotaxina-1/CCL11 en pacientes con hipercolesterolemia primaria frente a individuos control. Asimismo, niveles plasmáticos elevados de esta quimiocina, así como aumento de la infiltración eosinofílica en las válvulas cardíacas, fueron detectados en ratones deficientes en apolipoproteína E (apoE-/-) sometidos a una dieta aterogénica comparado con ratones apoE-/- alimentados con una dieta control. De esta manera, en el presente estudio, con el objetivo de investigar el papel del eje CCL11/CCR3 y la contribución de los eosinófilos al desarrollo de la placa aterosclerótica, se llevó a cabo una caracterización de las células inflamatorias en la lesión a través de un modelo animal de aterosclerosis deficiente en CCR3 (apoE-/-CCR3-/-), generado por nosotros, sometido o no a una dieta aterogénica. En primer lugar, se observó una lesión aterosclerótica significativamente mayor en ratones apoE-/- carentes del receptor CCR3, (apoE-/-CCR3-/-), en condiciones hipercolesterolémicas, que aquellos que expresaban este receptor (apoE-/-CCR3+/+). En cambio, los niveles de eotaxina-1/CCL11 fueron significativamente elevados en los ratones apoE-/- sometidos a dieta aterogénica independientemente de la expresión de CCR3. El aumento del tamaño de la lesión en ausencia del receptor CCR3 en ratones sometidos a una dieta aterogénica coincidió con una mayor infiltración de macrófagos y linfocitos T CD8+, pero una nula infiltración de eosinófilos en la placa de ateroma. Así, el conjunto de resultados nos lleva, de momento, a sugerir que los eosinófilos y su receptor CCR3 desempeñan un papel ateroprotector. Sin embargo, es necesario realizar estudios inmunofenotípicos más exhaustivos y traslacionales para poder corroborar este posible papel protector de los eosinófilos en la aterosclerosis, así como entender con exactitud el papel del eje CCL11/CCR3 en esta patología.

[EN] Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease characterized by lipid accumulation in the intima layer of arteries and inflammatory cell infiltration, and it constitutes the main physiopathological basis of cardiovascular diseases (CVDs). The relevance of several leukocyte populations has been described in this inflammatory process, mainly macrophages and T lymphocytes. In contrast, the role of eosinophils in the development of the atherosclerotic lesion remains unknown. The migration of eosinophils into the inflammatory foci is regulated mainly by eotaxin-1/CCL11, a chemokine that signals preferentially through the CCR3 receptor. This receptor is highly expressed on the eosinophilic population. Preliminary unpublished studies performed by this research group, have detected significantly elevated circulating levels of eotaxin-1/CCL11 in patients with primary hypercholesterolemia compared to control healthy individuals. Furthermore, higher plasmatic levels of this chemokine and increased heart valve infiltration of eosinophils were also detected in apoE-/- mice fed with an atherogenic diet than those subjected to a control diet. Based on these findings, the aim of the present study was to investigate the role of CCL11/CCR3 axis and the eosinophilic contribution to the development of the atherosclerotic plaque formation. For this purpose, an animal model of apoE-/- mice deficient in CCR3 receptor (apoE-/-CCR3-/-) was generated and employed. First, significantly increased atherosclerotic lesion formation was observed in apoE-/-CCR3-/- mice under hypercholesterolemic conditions compared to apoE-/-CCR3+/+ mice subjected to the same diet. In contrast, eotaxin-1/CCL11 circulating levels were significantly elevated in those animals subjected to a high fat diet regardless of CCR3 expression. The increased size lesion in apoE-/-CCR3-/- mice subjected to an atherogenic diet was accompanied by greater infiltration of macrophages and CD8+ T lymphocytes than apoE-/-CCR3+/+ mice subjected to the same diet. Surprisingly, no eosinophil infiltration was detected in the atherosclerotic plaque of apoE-/-CCR3-/- mice under an hypercholesterolemic environment. Therefore, these results suggest that probably eosinophils and their CCR3 receptor may play an atheroprotective role in atherosclerosis development. Nevertheless, exhaustive and translational immunophenotypic studies are necessary to confirm this potential protective role of eosinophils in atherosclerosis as well as to understand properly the role of the CCL11/CCR3 axis in this pathology.