Hacia una medicina de precisión en adenocarcinoma de páncreas: biopsia líquida y establecimiento de organoides

Abstract

[ES] El adenocarcinoma de páncreas es uno de los cánceres con peor pronóstico ya que la gran mayoría de casos se presentan en estadios avanzados, por lo que la esperanza de vida en el momento del diagnóstico no llega a los cinco meses y apenas el 7% de los pacientes sobreviven a los cinco años. Esta escasa supervivencia se atribuye principalmente a la ausencia de métodos de cribado eficaces, al diagnóstico tardío debido a síntomas inespecíficos, a la falta de biomarcadores sensibles o específicos para el diagnóstico precoz y a la propensión a la diseminación metastásica temprana.

Recientemente, el DNA circulante tumoral (ctDNA) se ha descrito como un prometedor biomarcador sanguíneo de obtención no invasiva para el tratamiento del cáncer, porque refleja la composición genética y epigenética del tumor del que procede. Este trabajo se ha centrado en el estudio molecular del ctDNA aislado de biopsias líquidas en 10 pacientes con cáncer de páncreas en distintos estadios de la enfermedad diagnosticados y tratados en el Hospital Clínico de Valencia. De esta forma, se han caracterizado los perfiles de mutación específicos de cada tumor y se ha medido la variación en su detección en respuesta a quimioterapia.

Además, se estableció un modelo de organoides a partir de una biopsia de tejido tumoral para realizar estudios preclínicos ex vivo. El uso de tejido primario en cultivos 3D para la generación de organoides permite recrear el componente epitelial del tumor de manera paciente-específica, de forma que posibilita evaluar la idoneidad de los diferentes tratamientos de forma individualizada.

Este trabajo ha consistido en la evaluación de la utilidad de la biopsia líquida, como herramienta para la monitorización de la enfermedad y la toma de decisiones terapéuticas; y el uso de organoides, como modelo preclínico para establecer la sensibilidad y resistencia a fármacos dirigidos, contribuyendo al desarrollo de una medicina de precisión en adenocarcinoma de páncreas.

[EN] Pancreatic adenocarcinoma is one of the cancers with the worst prognosis since the vast majority of cases present in advanced stages, so that life expectancy at the time of diagnosis is less than five months and only 7% of patients survive to five years. This poor survival is mainly attributed to the absence of effective screening methods, late diagnosis due to non-specific symptoms, the lack of sensitive or specific biomarkers for early diagnosis and the propensity for early metastatic spread.

Recently, circulating tumor DNA (ctDNA) has been described as a promising blood biomarker for non-invasive collection for cancer treatment, because it reflects the genetic and epigenetic composition of the tumor from which it originates. This work has focused on the molecular study of ctDNA isolated from liquid biopsies in 10 patients with pancreatic cancer at different stages of the disease diagnosed and treated at the Hospital Clínico de Valencia. In this way, tumor-specific mutation profiles have been characterized and the variation in their detection in response to chemotherapy has been measured.

In addition, an organoid model was established from a biopsy of tumor tissue to perform ex vivo preclinical studies. The use of primary tissue in 3D cultures for the generation of organoids allows recreating the epithelial component of the tumor in a patient-specific manner, thus making it possible to evaluate the suitability of different treatments on an individualized basis.

This work has consisted in the evaluation of the usefulness of liquid biopsy as a tool for disease monitoring and therapeutic decision making; and the use of organoids as a preclinical model to establish sensitivity and resistance to targeted drugs, contributing to the development of precision medicine in pancreatic adenocarcinoma.