Evaluación de inhibidores de ferroptosis como tratamiento para la Ataxia de Friedreich en modelos de Drosophila melanogaster

Abstract

[ES] La ataxia de Friedreich (AF) es un trastorno neurodegenerativo multisistémico, de herencia autosómica recesiva, causado por la hiperexpansión del triplete GAA en el gen que codifica para la frataxina, una proteína mitocondrial involucrada en la síntesis de grupos de hierro-azufre y en las defensas antioxidantes. El agotamiento de frataxina conlleva la acumulación de hierro en la mitocondria, la producción descontrolada de especies reactivas de oxígeno y peroxidación lipídica. Estas características son comunes a la ferroptosis, forma de muerte celular dependiente del hierro que surge de la acumulación de lípidos peroxidados cuando los sistemas de reparación dependientes de glutatión están comprometidos. No obstante, la ferroptosis en la AF únicamente ha sido estudiada en modelos celulares in vitro, por lo que es necesario su estudio en organismos complejos pluricelulares como Drosophila melanogaster para corroborar la hipótesis de que es el tipo de muerte celular que ocurre en la AF. La mosca de la fruta contiene en su genoma un gen homólogo a la frataxina, por lo que mediante el sistema de ARNi se puede modular su expresión, obteniendo así un modelo animal con las manifestaciones neurológicas y neuromusculares propias de pacientes con la AF. Actualmente no existe una cura para la AF, pero se vislumbran emocionantes desarrollos terapéuticos que se enfocan en diferentes partes de la cascada patológica. En este estudio se demuestra que el empleo de fármacos inhibidores de ferroptosis como N-acetilcisteína y N-acetilcisteína amida, que introducen cisteína al interior celular, permiten mejorar la locomoción, supervivencia, la actividad mitocondrial y la neurodegeneración de moscas deficientes en frataxina. Del mismo modo, la coexpresión de mGPX1 tiene un efecto protector en nuestros modelos de frataxina, principalmente al incrementar la defensa antioxidante, hipotéticamente disminuyendo la cantidad de peróxidos lipídicos. Así, nuestros resultados respaldan claramente la participación de la ferroptosis en la AF, siendo la apoptosis un factor secundario. Este trabajo se relaciona con los siguientes ODS de la Agenda 2030: ODS 3. Salud y Bienestar.

[EN] Friedreich’s ataxia (FRDA) is a multisystem neurodegenerative disorder, inherited in an autosomal recessive manner, caused by the hyperexpansion of the GAA triplet in the gene encoding frataxin, a mitochondrial protein involved in the synthesis of iron-sulphur clusters and antioxidant defences. Depletion of frataxin leads to iron accumulation in the mitochondria, uncontrolled production of reactive oxygen species and lipid peroxidation. These features are common to ferroptosis, a form of iron-dependant cell death that arises from the accumulation of peroxidized lipids when glutathione-dependant repair systems are compromised. However, ferroptosis in FRDA has only been studied in vitro cellular models, so it is necessary to study it in complex multicellular organisms such as Drosophila melanogaster to confirm the hypothesis that it is the type of cell death that occurs in FRDA. The fruit fly contains a homologous gene to frataxin in its genome, so its expression can be modulated using the RNAi system, thus obtaining an animal model with the neurological and neuromuscular manifestations typical of patients with FRDA. Currently, there is no cure for FRDA, but exciting therapeutic developments focusing on different parts of the pathological cascade are emerging. This study demonstrates that the use of ferroptosis inhibitors drugs such as N-acetylcysteine and N-acetylcysteine amide, which introduce cysteine into the cell, improves locomotion, survival, mitochondrial activity and neurodegeneration in frataxin-deficient flies. Similarly, the co-expression of mGPX1 has a protective effect in our frataxin models, mainly by increasing antioxidant defences, hypothetically decreasing the amount of lipid peroxides. Thus, our results clearly support the involvement of ferroptosis in FRDA, with apoptosis being a secondary factor. This work relates to the 2023 Agenda’s SDG 3: good health and well-being.