Involvement of Fatty Acid Synthase in HER2+ breast cancer therapy resistance: a miRNA-449 family mechanism of regulation

Abstract

[ES] El cáncer de mama con sobreexpresión del receptor HER2 representa el 15-20% de los cánceres de mama. El anticuerpo monoclonal anti-HER2 trastuzumab y las nuevas formulaciones derivadas son el tratamiento estándar para este subtipo de cáncer. Sin embargo, después de 1 a 5 años de tratamiento, las pacientes adquieren resistencia a la terapia. Estos mecanismos de resistencia aún no se comprenden completamente. Por tanto, conocer estas vías sigue siendo un reto a superar para mejorar el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.

Estudios realizados en nuestro laboratorio han demostrado que la familia de microARNs449 está regulada a la baja en el cáncer de mama HER2 positivo y puede estar implicada en la resistencia a las terapias en el cáncer de mama. Así, este estudio tuvo como objetivo evaluar el papel de la familia microARN-449 en el proceso de resistencia al tratamiento con trastuzumab en el cáncer de mama HER2 positivo a través de la modulación de FASN.

Descubrimos que los microARN-449 están regulados a la baja y FASN se sobreexpresa en líneas celulares de cáncer de mama HER2-positivas resistentes a trastuzumab en comparación con líneas celulares sensibles. Nuestro estudio también demostró por primera vez que el microARN-449a y el microARN-449b-5p regulan directamente la expresión de FASN, mientras que el microARN-449c-5p puede regular indirectamente su expresión. Además, confirmamos que la sobreexpresión de microARNs-449 y la inhibición de FASN disminuyen la proliferación celular y sensibilizan a las células al tratamiento con trastuzumab. Específicamente, la familia microARN-449 inhibe la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR que está involucrada en la regulación de la proliferación celular, la supervivencia y la resistencia a las terapias dirigidas a través del targeting a FASN, lo que podría conducir a una mejora en la eficacia del tratamiento con trastuzumab del cáncer de mama HER2 positivo.

Con todo ello, estos resultados sugieren que el eje microARNs-449/FASN podría ser una potencial diana terapéutico en combinación con agentes anti-HER2 para combatir la resistencia a trastuzumab y mejorar la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.

Este trabajo se relaciona con los siguientes ODS de la Agenda 2030: ODS 3 "Salud y Bienestar", ODS 5 "Igualdad de Género", ODS 9 "Industria, Innovación e Infraestructura" y ODS 17 "Alianzas para lograr los Objetivos".

[EN] Breast cancer tumors with overexpressing the HER2 receptor represent 15-20% of cases. The anti-HER2 monoclonal antibody trastuzumab and new derivative formulations are the standard treatment for this cancer subtype. However, after 1 to 5 years of treatment, the patients acquire resistance to therapy. These resistance mechanisms are not yet fully understood. Therefore, studying these pathways continues to be a challenge to overcome in order to improve the prognosis of HER2-positive breast cancer patients.

Studies carried out in our laboratory have shown that the microRNA-449 family members are downregulated in HER2-positive breast cancer and can be implicated in resistance to therapies in breast cancer. Thus, this study aimed to evaluate the role of the microRNA-449 family in trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer through FASN modulation.

We found that microRNAs-449 are downregulated and FASN is overexpressed in trastuzumab-resistant HER2-positive breast cancer cell lines when compared to sensitive cell lines. Our study also demonstrated for the first time that microRNA-449a and microRNA-449b-5p targets directly FASN, whereas microRNA-449c-5p may indirectly regulate its expression. Moreover, we confirmed that microRNAs-449 overexpression and FASN inhibition decrease cell proliferation and sensitizes cells to trastuzumab treatment. Concretely, the microRNA-449 family inhibits PI3K/AKT/mTOR signaling pathway which is involved in the regulation of cell proliferation, survival, and resistance to targeted therapies through FASN targeting, which could lead to an improvement in trastuzumab treatment efficacy of HER2-positive breast cancer.

With all that, these results suggest that the microRNAs-449/FASN axis might be a potential therapeutic target in combination with anti-HER2 agents to overcome trastuzumab resistance and improve treatment response in HER2-positive breast cancer patients.

This work is related to the following SDGs of the 2030 Agenda: SDG 3 "Good Health and Well-being", SDG 5 "Gender Equality", SDG 9 "Industry, Innovation, and Infrastructure" and SDG 17 "Partnerships for the Goals".