Análisis de alteraciones de splicing en genes de predisposición germinal a neoplasia mieloide

Abstract

[ES] Las neoplasias mieloides (NMs) con predisposición germinal se diagnostican cada vez con más frecuencia, constituyendo aproximadamente el 10% de los casos de síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA). Las mutaciones germinales en genes como GATA2, ETV6, DDX41, SAMD9 y SAMD9L están implicadas en esta predisposición. La deficiencia de GATA2, un síndrome genético raro resultado de mutaciones en el gen GATA2, impacta significativamente en el desarrollo y función de las células sanguíneas y del sistema inmunológico. Caracterizada por inmunodeficiencia, fallo de médula ósea, SMD, enfermedad pulmonar, linfedema, y una mayor susceptibilidad a infecciones y cánceres, la deficiencia de GATA2 se manifiesta a través de un amplio espectro de mutaciones, con más de 150 variantes distintas identificadas hasta la fecha. Mutaciones recurrentes incluyen los cambios missense T354M, R398W y R396W. Las mutaciones abarcan variantes nulas o missense, cambios en regiones no codificantes y reguladoras, e incluso mutaciones sinónimas que afectan el procesamiento de ARN y contribuyen a la deficiencia de GATA2. A pesar de las numerosas mutaciones identificadas, los estudios funcionales siguen siendo limitados. En este proyecto, nuestro enfoque es emplear ensayos in vitro para evaluar el impacto de las mutaciones del exón 5 del gen GATA2 en el splicing del ARN, contribuyendo a una comprensión más profunda de la patogénesis de la deficiencia de GATA2.

[EN] Myeloid neoplasms (MNs) with a germline predisposition are increasingly recognized, constituting an estimated 10% of cases of myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Germline mutations in genes such as GATA2, ETV6, DDX41, SAMD9, and SAMD9L are implicated in this predisposition. GATA2 deficiency, a rare genetic disorder resulting from mutations in the GATA2 gene, significantly impacts the development and function of blood and immune system cells. Characterized by immunodeficiency, bone marrow failure, MDS, lung disease, lymphedema, and heightened susceptibility to infections and cancers, GATA2 deficiency manifests through a broad spectrum of mutations, with over 150 distinct variations identified to date. Notable recurrent mutations include T354M, R398W, and R396W. The mutations encompass null mutations, missense mutations, noncoding substitutions in regulatory regions, and even synonymous mutations that disrupt RNA processing and contribute to GATA2 deficiency. Despite the numerous mutations identified, functional studies remain limited. In this project, our focus is to employ in vitro assays to assess the impact of mutations located in exon 5 of the GATA2 gene on splicing, contributing to a deeper understanding of GATA2 deficiency pathogenesis.