La quinasa del factor de iniciación eIF-2: ¿una nueva diana de la acción del Li+? Estudios preliminares

Abstract

[EN] One of the most studied regulatory systems of protein synthesis in eukaryotic cells is based on the inactivation of the eIF-2 translation initiation factor, by phosphorylation of its α subunit. Throughout the last decades, several protein kinases responsible for eIF-2α phosphorylation have been identified and characterized; they are activated under different experimental conditions, such as lack of nutrients (limiting levels of free amino acids) or the presence of double-stranded RNA. Preliminary data from the laboratory suggested that Li+ inhibits at least one of the kinases, HCI (hemin controlled inhibitor), that is activated in rabbit reticulocytes lysates in the absence of hemin or, independently, by oxidation of –SH groups in the protein. The project´s objective is to develop the methodology required to confirm this hypothesis, once partially purified fractions of the kinase and the initiation factor have been obtained. If this is achieved, we would be closer to know whether HCI would join the known targets of lithium: inositol monophosphatases and glycogen synthase kinase-3 (or its Drosophila counterparts, the shaggy kinase)- whose inhibition is assumed to be responsible for the varied physiological effects of this cation.

[ES] Uno de los sistemas más estudiados de regulación de la síntesis de proteínas en células eucarióticas se basa en la inactivación del factor de iniciación de la traducción eIF-2, por fosforilación, de su subunidad α. A lo largo de las últimas décadas, se han identificado y caracterizado varias proteínas quinasas, responsables de la fosforilación de eIF-2α, que se activan en distintas condiciones experimentales, como por ejemplo el ayuno (niveles limitantes de aminoácidos libres) o la presencia de RNA de doble cadena. Datos preliminares del laboratorio sugieren que el Li+ inhibe al menos una de estas quinasas, el HCI (hemin controlled inhibitor), que se activa en lisados de reticulocitos de conejo en ausencia de hemina o, independientemente, por oxidación de grupos –SH de la proteína. El objetivo del proyecto es poner a punto la metodología necesaria para confirmar esta hipótesis, una vez se hayan obtenido las fracciones parcialmente purificadas del HCI y del factor de iniciación. De lograrse este objetivo, estaríamos más cerca de saber si HCI se uniría a las dianas conocidas del litio- las inositol monofosfatasas y la glucógeno sintasa quinasa-3 (o sus homólogos, de Drosophila, las quinasas shaggy) – cuya inhibición, se asume, es la responsable de los variados efectos fisiológicos de este catión tóxico.