Integration of multi-omics data to describe link between developmental exposure to pesticides and impaired neurodevelopment

Abstract

[EN] In recent years the omics disciplines have made their way across a wider spectrum of research groups, thus leading to the generation of multi-omics data sets in a great number of studies. While traditional omics studies only focused on a single biological level, the multi-omics approach has the potential of studying systems in further detail. However, along with this great potential comes the challenge of integrating and analyzing data far more complex in nature than that of a single omic discipline. One of such multi-omics data integration challenges is exemplified by the EU-funded DENAMIC project, which investigated neurotoxic effects of low-concentration mixtures of pesticides and a number of common environmental pollutants in children using a Rattus norvegicus animal model. To meet this feat, several omics platforms were employed using brain tissue samples from rats treated with the aforementioned pollutants: proteomics, metabolomics and transcriptomics (RNAseq and miRNA-seq). Clinical data in the form of learning tests was obtained prior to brain tissue sample extraction as well. This project aimed to develop a strategy for the integration of multi-omics and clinical data for the DENAMIC experimental set up by means of creating multi-omic models regarding the neural response to toxic compounds, as well as to confirm previous conclusions of the DENAMIC project and to obtain new information about the global effect of pesticide developmental exposure at both molecular and physiological levels from a multi-omic point of view. The strategy presented here tackles the different challenges of integrative analysis: First, the preprocessing of multi-omic data and the treatment of missing values; second, the establishment of potential associations between mRNAs, miRNAs, proteins and metabolites, while trying to filter out spurious associations to increase the mapping specificity; third, the visualization of these associations by mapping onto KEGG pathways, which allows the identification and study of relevant pathways and components for the various omics studied as well as their interactions; and finally, the association of molecular changes to phenotypic changes, as represented by the clinical data. The results obtained could potentially help locate markers of neurotoxicity and explain the molecular basis of impaired neurodevelopment.

[ES] En los últimos años las ciencias ómicas se han hecho hueco en un espectro cada vez más amplio de grupos de investigación, lo que ha resultado en la generación de datos multiómicos en un gran número de estudios. Mientras que los estudios ómicos tradicionales se centraban en un único nivel biológico, el enfoque multi-ómico permite estudiar los sistemas en mucho más detalle. No obstante, este gran potencial viene acompañado del reto de interpretar y analizar datos de naturaleza más compleja que los de una única ómica. Un estudio que ejemplifica el reto de la integración multi-ómica es el proyecto Europeo DENAMIC, que investigó los efectos neurotóxicos de mezclas de pesticidas a bajas concentraciones y de contaminantes ambientales comunes en niños, utilizando como modelo animal Rattus norvegicus. Para ello, se emplearon distintas plataformas ómicas utilizando muestras cerebrales de ratas tratadas con los pesticidas mencionados anteriormente: proteómica, metabolómica y transcriptómica (tanto RNA-seq como miRNA-seq). Además, se obtuvieron datos clínicos mediante tests de aprendizaje realizados con anterioridad al sacrificio de las ratas y extracción de tejido cerebral. Este proyecto pretende desarrollar una estrategia de integración de datos multi-ómicos y clínicos para el diseño experimental del proyecto DENAMIC mediante la creación de modelos multi-ómicos relacionados con la respuesta neuronal a compuestos tóxicos, así como confirmar conclusiones extraídas en previas etapas del proyecto DENAMIC y obtener nueva información acerca del efecto global de la exposición a pesticidas durante el desarrollo a niveles tanto moleculares como fisiológicos desde un punto de vista multi-ómico. La estrategia que presentamos aborda los retos de los análisis de integración: en primer lugar, el pre-procesado de los datos multi-ómicos y el tratamiento de los valores faltantes. En segundo lugar, el establecimiento de asociaciones potenciales entre mRNAs, miRNAs, proteínas y metabolitos, tratando de filtrar asociaciones falsas. En tercer lugar, la visualización de dichas asociaciones en rutas biológicas de KEGG, permitiendo la identificación y el estudio de rutas y componentes relevantes para las distintas ómicas así como su interacción. Finalmente, la asociación de los cambios moleculares con los cambios en el fenotipo representados por los datos clínicos. Los resultados obtenidos podrían servir para la identificación de marcadores de neurotoxicidad y para explicar las bases moleculares en un neurodesarrollo deficiente.

[CA] En els últims anys, les ciències òmiques s'han fet lloc en un espectre cada vegada més ampli de grups d'investigació, la qual cosa ha donat com a resultat la generació de dades multiòmiques en un gran nombre d'estudis. Mentres que els estudis òmics tradicionals se centraven en un únic nivell biològic, l'enfocament multiòmic permet estudiar els sistemes amb molt més detall. No obstant això, aquest gran potencial ve acompanyat del repte d'interpretar i analitzar dades de naturalesa més complexa que els d'una única òmica. Un estudi que exemplifica el repte de la integració multiòmica és el projecte Europeu DENAMIC, que va investigar els efectes neurotòxics de mescles de pesticides a baixes concentracions i de contaminants ambientals comuns en xiquets, utilitzant com a model animal Rattus norvegicus. Per a això, es van fer servir distintes plataformes òmiques emprant mostres cerebrals de rates tractades amb els pesticides mencionats anteriorment: proteòmica, metabolòmica i transcriptòmica (tant RNA-seq com miRNA-seq) . A més, es van obtenir dades clíniques per mitjà de tests d'aprenentatge realitzats amb anterioritat al sacrifici de les rates i extracció de teixit cerebral. Aquest projecte pretén desenvolupar una estratègia d'integració de dades multiòmiques i clíniques per al disseny experimental del projecte DENAMIC per mitjà de la creació de models multiòmics relacionats amb la resposta neuronal a compostos tòxics, així com confirmar conclusions extretes en etapes prèvies del projecte DENAMIC i obtenir informació nova sobre l'efecte global de l'exposició a pesticides durant el desenvolupament, tant a nivells moleculars com fisiològics, des d'un punt de vista multiòmic. L'estratègia que presentem consisteix a abordar els reptes de les anàlisis d’integració. En primer lloc, el preprocessat de les dades multiòmiques i el tractament dels valors faltants. En segon lloc, l'establiment d'associacions potencials entre mRNAs, miRNAs, proteïnes i metabòlits, tractant de filtrar associacions falses. En tercer lloc, la visualització de les dites associacions en rutes biològiques de KEGG, permetent la identificació i l'estudi de rutes i components rellevants per a les distintes òmiques, així com la seua interacció. Finalment, l'associació dels canvis moleculars amb els canvis en el fenotip representats per les dades clíniques. Els resultats obtinguts podrien servir per a la identificació de marcadors de neurotoxicitat i per a explicar les bases moleculars en un neurodesenvolupament deficient.