Caracterización mediante el estudio del número de copias génicas de los componentes de la vía de señalización NOTCH1/FBXW7/PI3K/PTEN/AKT en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B (LLC-B)

Abstract

[ES] La Leucemia Linfocítica Crónica B (LLC-B) es un síndrome linfoproliferativo heterogéneo e incurable cuyos mecanismos de progresión tumoral no son totalmente conocidos. Recientemente se ha descrito la presencia de mutaciones de la vía NOTCH1 en el 10-12% de los pacientes, que condiciona una activación constitutiva de la vía. Existen evidencias de que dicha vía puede estar desregulada por mecanismos alternativos y contribuir a la progresión y/o quimiorresistencia de la enfermedad. El objetivo principal del presente proyecto es analizar la posible implicación de los componentes de la vía NOTCH1/FBXW7/PI3K/PTEN/AKT en la progresión de la LLC-B a estadios avanzados. Para ello se partió del análisis bioinformático previo de los datos disponibles en la literatura mediante un diseño en redes. Posteriormente se analizaría el perfil genómico de la vía en pacientes con LLC-B a partir de células primarias obtenidas al diagnóstico y en el momento de la progresión, analizando para ello el número de copias de DNA mediante FISH y RT-PCR. Los componentes del perfil genómico asociados con resistencia a terapias específicas dirigidas o a la progresión de la LLC-B podrían ser utilizados como la base para el desarrollo de métodos que puedan sensibilizar a los pacientes ante los efectos de dichos agentes terapéuticos.

[EN] B-cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL) is a heterogeneous lymphoproliferative syndrome with not fully known tumor progression mechanisms that lacks of an outright cure. Mutations in NOTCH1 have been reported recently in 10-12% of CLL patients showing an increase of pathway activity. There are also evidences showing different mechanisms of pathway up-regulation that would contribute to chemoresistance and/or disease progression. The main aim of this project is to analyze the role of principal components from NOTCH1/FBXW7/PI3K/PTEN/AKT pathway in the progression of advanced B-CLL. Initially, bioinformatics would be used to perform gene network analysis from previous genomic published data. Cells from B-CLL patients both at diagnosis and progression stage will also be analyzed to describe the pathway genomic profile at copy number level by FISH and RT-PCR. Genomic profile components associated with resistance to targeted therapies or CLL-B progression, could be used as the basis for the development of methods for sensitization of patients to the effects of these therapeutic agents.